Тирозин фосфатаза: Антитела к GAD/IA-2 (антитела к глютаматдекарбоксилазе и тирозинфосфатазе суммарные, GAD/IA-2 Antibody)

Содержание

Антитела к GAD/IA-2 (антитела к глютаматдекарбоксилазе и тирозинфосфатазе суммарные, GAD/IA-2 Antibody)

Метод определения Иммуноферментный анализ.

Исследуемый материал Сыворотка крови

Доступен выезд на дом

Онлайн-регистрация Антигенами антител к островковым клеткам является обширная группа мембранно-ассоциированных и цитоплазматических белков островковых клеток, причем ряд антигенов является общим для эндокринной и нервной ткани. Среди семейства антител к островковым клеткам хорошо изучены несколько основных антигенов, таких как глютаматдекарбоксилаза (GAD), эндогенный инсулин, тирозин-фосфатаза (IA-2) и около 20 минорных антигенов. Фермент глютаматдекарбоксилаза (ГДК, GAD) массой 65 кДа является основной мишенью аутоантител у больных сахарным диабетом 1-го типа и латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA), кроме того, аутоантитела против GAD часто выявляют при диабете беременных.

Антитела к тирозинфосфатазе (IA-2) являются маркером сахарного диабета 1-го типа, их присутствие выявляют у 50-70% пациентов (детей и подростков) в дебюте заболевания. Как и частота выявления других серологических маркеров сахарного диабета, их встречаемость падает после дебюта заболевания. Антитела к тирозинфосфатазе встречаются преимущественно у детей старше 10 лет и подростков, в то время как антитела к инсулину выявляют исключительно у детей моложе 10 лет. В связи с этим совместное выявление антител к GAD и антител к эндогенному инсулину рекомендуют при обследовании детей 5-10 летнего возраста с подозрением на сахарный диабет, в то время как для пациентов в возрасте старше 10 лет рекомендуется сочетать выявление антител к GAD и антител к IA-2.

При прогнозировании заболевания у близких родственников больных сахарным диабетом вероятность заболевания значительно увеличивается, если выявлено несколько серологических маркеров в крови обследуемого. Так, совместное выявление трех или четырех диабет-специфических аутоантител повышает риск заболевания до 85-90%.

Литература

Лапин С.В., Тотолян А.А. Иммунологическая лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний. Издательство «Человек», СПб — 2010.
Tietz Clinical guide to laboratory tests. 4-th ed. Ed. Wu A.N.B.- USA,W.B Sounders Company, 2006,1798 p.
Conrad K., Schlosler W., Hiepe F., Fitzler M.J. Autoantibodies in Organ Specific Autoimmune Diseases: A Diagnostic Reference/ PABST, Dresden – 2011.
Conrad K, Schlosler W., Hiepe F., Fitzler M.J. Autoantibodies in Systemic Autoimmune Diseases: A Diagnostic Reference/ PABST, Dresden – 2007.
Gershvin M.E., Meroni P.L., Shoenfeld Y. Autoantibodies 2nd ed./Elsevier Science – 2006.
Shoenfeld Y., Cervera R., Gershvin M.E. Diagnostic Criteria in Autoimmune Diseases / Humana Press – 2008.
Материалы фирм-производителей наборов реагентов.

Белок с низкой молекулярной массой тирозин-фосфатаза позволяет прогнозировать исход рака предстательной железы, увеличивая его метастатический потенциал

Актуальность

Пациенты, страдающие раком предстательной железы (РПЖ) низкой степени онкологического риска, в настоящее время направляются на активное наблюдение, а не подвергаются радикальной простатэктомии. Однако, недоступны чёткие параметры для отбора пациентов для той или иной стратегии, в связи с чем нужны новые биомаркеры и модальности лечения. Низкомолекулярный белок тирозин-фосфатаза (НМБТФ) может представлять собой такой маркер.

Цель исследования

Оценить корреляцию между уровнями НМБТФ в первичном РПЖ с клиническим исходом и определить роль НМБТФ в клеточной биологии опухолей простаты.

Дизайн, условия и участники исследования

Экспрессия растворимой кислой фосфатазы – 1 (ACP1) оценивалась с помощью данных микрочипового анализа, которые в дальнейшем были использованы для анализа биохимических каскадов Ingenuity. На тканевом материале 481 пациента с РПЖ, для которых были сохранены клинические и морфологические данные, проводилось иммуногистохимическое исследование. Модели клеточных линий РПЖ были использованы для изучения роли НМБТФ в пролиферации, миграции, адгезии и резистентности к аноикису клеток.

Определение результатов и статистический анализ

Взаимосвязь между экспрессией НМБТФ и клиническими и морфологическими результатами была определена с помощью корреляции хи-квадрат и мультивариабельного анализа регрессии Кокса. Функциональные последствия гиперэкспрессии НМБТФ или down-регуляции были определены с помощью тест-систем на миграцию и адгезию, конфокальной микроскопии, Вестерн-блоттинга и анализа пролиферации.

Результаты и ограничения

Экспрессия НМБТФ была значительно повышенной в клетках РПЖ человека и коррелировала с ранним рецидивом заболевания (отношение рисков [ОР]: 1.99; p < 0.001) и снижением выживаемости пациентов (ОР: 1.53; p = 0.04). Чистый анализ Ingenuity, сравнивающий рак и нормальную ткань простаты, предполагает склонность РПЖ к миграции. Действительно, гиперэкспрессия НМБТФ повышает способность клеток к миграции, резистентность к аноикису, и снижает активацию киназы / паксиллина при фокальной адгезии, что соответствует снижению общей адгезивной способности.

Заключение

Гиперэкспрессия НМБТФ при РПЖ характеризует злокачественный фенотип с плохим клиническим исходом. Проспективное наблюдение должно определить клинический потенциал для определения гиперэкспрессии НМБТФ.

Ключевые слова: биомаркер, метастазы, фосфатазы, рак простаты.

Low-Molecular-Weight Protein Tyrosine Phosphatase Predicts Prostate Cancer Outcome by Increasing the Metastatic Potential

By: Roberta R. Ruela-de-Sousa, Elmer Hoekstra, A. Marije Hoogland, Karla C. Souza Queiroz, Maikel P. Peppelenbosch, Andrew P. Stubbs, Karin Pelizzaro-Rocha, Geert J.L.H. van Leenders, Guido Jenster, Hiroshi Aoyama, Carmen V. Ferreira and Gwenny M. Fuhler

a Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands
b Department of Biochemistry and Tissue Biology, University of Campinas, Campinas, Brazil
c Department of Pathology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands
d Center for Experimental and Molecular Medicine, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands

e Department of Bioinformatics, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands
f Department of Urology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands

European Urology, Volume 69 Issue 4, April 2016, Pages 710-719

Keywords: Biomarker, Metastasis, Phosphatases, Prostate cancer

Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич

Тематики и теги

References

porozendoОстеопороз и остеопатии2072-26802311-0716Endocrinology Research Centre10.14341/osteo2014121-24Research ArticleАЛЬФАКАЛЬЦИДОЛ ИЛИ КОЛЕКАЛЬЦИФЕРОЛ В КОМБИНАЦИИ С ИБАНДРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО СИСТЕМНОГО ОСТЕОПОРОЗАРОДИОНОВАС С-ЕЛОВОЙ-ВРОНСКИЙА А-БЕРНАКЕВИЧА И-Центральный научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Н.Н. ПриороваЦентральный научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Н.Н. ПриороваЦентральный научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова151220141712124

Проведенное сравнительное исследование применения ибандроновой кислоты (Бонвива) с двумя формами витамина Д (колекальциферол и альфкальцидол (альфаД3-тева) показало, что у некоторых больных при исходно незначительном повышении уровня маркеров резорбции колекациферол, в отличие от альфакальцидола, не всегда позволяет предотвратить развитие гипокальциемии и вторичного гиперпаратиреоза. Кроме того, назначение колекальциферола при наличии у пациентов соматической патологии, оказывающей влияние на его метаболизм, не исключает возможности развития скрытой гипокальциемии как проявления чрезмерного угнетения ремоделирования под влиянием ибандроната. Клиническим выражением чрезмерного угнетения ремоделирования и недостаточности Д гормона в проведенном исследовании стал меньший прирост МПК в поясничном отделе, отсутствие достоверного прироста в шейке бедра и большая частота переломов в группе, получавшей колекальциферол, по сравнению с группой, получавшей альфакальцидол. Повышение концентрации 25(ОН)Д в сыворотке крови у пациентов на фоне приема колекальциферола не гарантирует увеличения уровня Д-гормона.

Бисфосфонаты (БФ) остаются наиболее широко используемыми препаратами для лечения системного остеопороза и профилактики переломов на его фоне. Фиксируясь на поверхности костной ткани в участках с высокой степенью ремоделирования [1], азотсодержащие бисфосфонаты (ибан-дронат относится к этой группе) ингибируют ме-валоновый путь в остеокластах, блокируя активность фар-незил пирофосфат синтазы. Возникающая вследствие этого воздействия посттрансляционная липидная модификация малых трифосфатазных сигнальных протеинов, требуемых для нормальной функции остеокластов и целостности цитоскелета, вместе с цитотоксическим угнетением протеин тирозин фосфатазы снижает функцию остеокластов и вызывает их апоптоз. Имея высокое сродство к костной ткани, бисфосфонаты очень быстро уходят из кровяного русла и в значительной концентрации накапливаются в местах с повышенным костным метаболизмом [2]. Однако их способность связывать ионы двухвалентного металла [3] может вызвать снижение уровня сывороточного кальция даже при кратковременной циркуляции в кровяном русле, что проявляется гипокальциемией [4]. Развитие на фоне гипокаль-циемии вторичного гиперпаратиреоза [5] снижает эффективность лечения и может стать причиной нежелательных осложнений. В связи с этим неотъемлемой частью терапии бисфосфонатами для коррекции гомеостаза кальция и уровня паратгормона является дополнительное назначение витамина Д. В повседневной клинической практике это чаще всего колекальциферол, основные биологические эффекты которого определяются действием его активной формы, кальцитриола (Д-гормон), окончательное превращение в которую из неактивных форм происходит в почечной ткани [6]. У части пациентов, особенно старшей возрастной группы, гидроксилирование 25(ОН)Д3 и превращение его в 1,25(ОН)2Д3 (кальцитриол) по ряду причин может быть нарушено [7], что, по мнению некоторых исследователей, требует применения в комбинации с бисфосфонатами аль-факальцидола [8]. Преимущество альфакальцидола перед колекальциферолом при лечении остеопороза показано в эксперементе на крысах [9] и клинических исследованиях [10,11], но эту точку зрения разделяют не все авторы [12,13]. Целью настоящего исследования стала сравнительная оценка влияния комбинации ибандроната с различными формами витамина Д3 на динамику МПК, показатели ремоделирования костной ткани и риск переломов у пациентов с постменопаузальной формой системного остеопороза. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ В исследование были включены 144 женщины, средний возраст которых составил 59,6 лет, с длительностью менопаузы > 1 года, уровнем 25OHD3 < 20 нг/мл, сохранением при этом нормокальциемии и уровня ПТГ в пределах колебаний нормы, повышением хотя бы одного из исследуемых маркеров резорбции. Включенные в исследование пациентки были разделены случайным образом на 2 группы. 1 группа-110 женщин 12 месяцев дополнительно к ибандронату (БОНВИВА 3мг/3мл в/в 1 раз в 3 месяца) получали альфа-кальцидол (альфа Д3 тева) в дозе от 0,75 до 1,5 мкг/сутки ежедневно. Доза альфакальцидола корректировалась, исходя из показателей исходного уровня кальция крови и мочи. 2 группа-34 пациентки получали ибандронат по той же схеме, но в комбинации с колекациферолом (акадетрим) в суточной дозе 1500 МЕ. В обеих группах дополнительно назначался кальция карбонат в суточной дозе 1500 мг или в виде порошка кальция карбоната или комбинации порошка кальция карбоната (не менее 1000мг) и молочных продуктов, его содержащих (твердые сыры не менее 100 гр., молоко или кефир не менее 500 мл.). Статистически достоверных различий между исходными показателями (рост, вес, возраст, МПК, количество переломов, уровни маркеров резорбции и костеобразования) обеих групп до лечения не было. В динамике (до лечения и спустя 12 месяцев от его начала) оценивалась МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра (Lunar Prodigy), уровни маркеров резорбции (sCTX крови и ДПИД -дезоксипиридинолин утренней мочи), маркеры костеобразования (остеокальцин, щелочная фосфатаза), уровень 25(ОН)Д3 , показатели гомеостаза кальция (общий и ионизированный кальций, фосфор крови, суточная экскреция кальция и фосфора с мочой), паратгормон.06@ inbox.ru 21 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ № 1/2014 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ нотурбометрия Architect c 8000, реактив Abbot), 25ОНД3 паратгормона (хемилюминисцентный иммуноанализ на микрочастицах, Architect i2000) проводилось в лаборатории ИНВИТРО. Измерения щелочной фосфатазы (ЩФ), кальция и фосфора крови и кальция суточной мочи проводилось в лаборатории ЦИТО (автоматический биохимический анализатор Cobas). Эти показатели оценивались каждые 3 месяца. До начала лечения и спустя год выполнялись рентгенограммы грудного и поясничного отделов позвоночника, рентгенологическое исследование других отделов скелета проводилась только при наличии жалоб. Статистический анализ (программа SPSS 17). При парных сравнениях средних величин использовался независимый t-критерий (в случае нормального распределения критерий Колмогорова-Смирнова или в противном случае U критерий Манна-Уитни), при повторных измерениях- парный t критерий (нормальное распределение или критерий Уилкокссона). В случае множественных сравнений применялась поправка Бонферрони. Критическое значение оценивалось при уровне значимости 0,05%.Данные представлены как среднее значение ±стандартная ошибка. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Закончили исследование 96 пациенток (75 из первой группы и 21 из второй, что, соответственно, составило 68,2% и 61,8%). Основные причины прекращения лечения на сроках 3-6 месяцев представлены в табл.1. Таблица 1. Причины досрочного прекращения лечения пациенток исследуемых групп. Серьезные нежелательные явления в первой группе отмечены у одной пациентки: при контрольном обследовании через 3 месяца от начала лечения выявлены отклонения, свидетельствующие о начальной стадии ХПН. Что касается пациенток группы 2, то у одной из пяти на 4-ом месяце лечения диагностирован тромбоз глубоких вен правой нижней конечности, у 4-х больных (возраст от 55 до 76 лет) в сроки 3-6 месяцев от начала лечения, несмотря на прием 1500 МЕ выявлена гипокальциемия, которая не купировалась приемом 1500 МЕ колекальциферола и сопровождалась увеличением ( превышение нормы) уровня паратиреоидного гормона. У закончивших исследование пациенток обеих групп был отмечен прирост МПК относительно исходных значений (Рис.1,2). В поясничном отделе позвоночника (L1-L4) МПК в первой группе увеличилась с 0,836±0,018 до 0,871±0,018 г/см2, (p<0,001) или по Т-критерию с -2,62±0,13 до -2,36±0,12 стандартных отклонений (p<0,001). Во второй группе МПК в этом сегменте также достоверно увеличилась с 0,841±0,029 до 0,865±0,031 г/см2, (p=0,045) или по Т-критерию с -2,78±0,24 до -2,55±0,25 стандартных отклонений (p<0,029). Следует отметить, что прирост массы кости в сегменте L1-L4 в первой группе составил 4,1% против 2,8% во второй, однако различия между группами, как и до начала лечения, оставались недостоверными. Что касается МПК шейки бедра, то увеличение было достоверным только в первой группе: с 0,718±0,014 до 0,733±0,013 г/см2 (p=0,021) или на 2,08%, во второй группе в этой области от мечена только тенденция к повышению МПК (с 0.730±0.016 до 0.746± 0.018 г/см2). В обеих группах на фоне лечения увеличилась экскреция кальция с мочой, причем в первой группе этот показатель вырос достоверно с 5,5±0,37 до 7,3±0,37 ммоль/сут, (p<0,001), во второй группе изменения были недостоверными (с 4,5±0,56 до 5,2±0,36 ммоль/сут, р=0,273). Уровни ионизированного и общего кальция, а также фосфора и па-ратгормона крови на фоне проводимой терапии у пациенток, завершивших исследование, как первой, так и второй группы существенно не менялись. В то же время отмечено достоверное снижение маркеров резорбции: уровень ДПИД в первой группе с 7,5±0,25 до 5,7±0,25нмоль/л (р<0,001), sCTX с 0,468±0,21 до 0,235±0,2 нг/мл (р<0,001), во второй соответственно с 9,0±0,68 до 6,3±0,41нмоль/л (р<0,001) и с 0,463±0,053 до 0,223 ±0,025 нг/мл (р<0,001) Снижение маркеров резорбции относительно исходных значений в процентном отношении во второй групп было более выраженным, чем в первой группе: ДПИД соответственно 30% против 24%, sCTX — 51,8% против 49,8%. Однако эти различия были недостоверными. Также в обеих группах в этот период отмечено снижение маркеров костеобразования. Причем остеокальцин снизился достоверно как в первой группе с 21,50±1,71 до 11,57±0,81 нг/мл., р<0,001, так и во второй группе с 18,17±1,81 до 10,08±1,25 нг/мл р<0,001). В процентном отношении это снижение составило соответственно 45,1% и 40,3%,но так же, как и до начала лечения, различия между группами оставались недостоверными. Снижение щелочной фосфатазы (ЩФ) достоверным было только в первой группе (с 129,18±11,9 до 91,62±7,58 Ед/л (р<0,001), во второй группе- близким к достоверному (с 103,6±16,42 до 77,6±7,4 Ед/л (р=0,062)). В процентном отношении снижение показателя составило соответственно 29,1% против 25,4% Уровень 25(ОН)Д3 достоверно вырос у пациентов 2-й группы (с 15,18±3,54 до 38,96±2,71 нг/мл), в первой группе изменения оказались недостоверными (с 16,97±1,93 до 20,71±1 нг/мл). За период наблюдения в первой группе произошло 6 новых переломов тел позвонков, во второй группе-2 новых перелома тел позвонков, что составило соответственно 8 % и 9,5%. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ Из-за тесной взаимосвязи функции остеокластов и остеобластов бисфосфонаты снижают не только интенсивность резорбции, но и интенсивность костеобразования [14]. Неизбежность однонаправленного изменения маркеров резорбции и костеобразования при назначении ибандроната была продемонстрирована и в нашем исследовании: достоверное снижение маркеров резорбции (ДПИД и sCTX) сопровождалось снижением маркеров костеобразования (остеокальцин достоверно в обеих группах, щелочная фосфатаза только в первой группе). Во второй группе снижение щелочной фосфатазы было близким к достоверному, что, возможно, связано с небольшим числом наблюдений. Угнетение ремоделирования, с одной стороны, и возможность БФ (даже при их кратковременном пребывании в кровяном русле) связывать кальций, с другой стороны, может привести к развитию гипокальциеми [5]. Для профилактики этого осложнения совместно с БФ назначается витамин Д, который за счет усиления почечной реабсорбции и всасывания кальция в кишечнике позволяет сохранять его уровень в норме. Эффективность использования ибандроната в комбинации с витамином Д при лечении системного остеопороза, убедительно показанная в работах последних лет [15], нашла подтверждение и в нашем исследовании: уровни ионизиро Причины вывода пациенток из исследования 1 группа 2 группа НЯ (нежелательные явления) 1 5 страх НЯ 1 1 Экономические 2 2 Отказ от терапии/нарушение режима 4 1 Потеря контакта 28 4 22 № 1/2014 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ванного и общего кальция, фосфора и паратгормона крови у всех пациенток, завершивших исследование, оставались в пределах нормы и существенно не менялись по сравнению с их исходными значениями. Исключением стали 4 пациентки второй группы, которые были выведены из исследования на интервале 3-6 месяцев от его начала. Развитие подобного осложнения при использовании БФ, несмотря на прием витамина Д, некоторые исследователи связывают с чрезмерным угнетением ремоделирования и как следствие — развитием низкооборотного остеопороза [16]. Гипокальциемию, как проявление низкооборотного остеопороза, при назначении БФ в комбинации с колекальциферолом [17] связывают не только с нарушением синтеза D3 в коже или нарушением синтеза активного метаболита витамина Д (кальцитриола) из-за снижения активности 1-а-гидроксилазы в почках [18]. Отсутствие чувствительности к витамину D в виде пищевой добавки может быть спровоцировано нефропатией, артериальной гипертензией, хроническими заболеваниями (ревматоидный артрит, хронический бронхит, болезнь Крона, сахарный диабет), атеросклерозом и сердечной недостаточностью [19]. Уменьшение плотности рецепторов D-гормона (VDR) и/или снижение аффинности этих рецепторов в органах-мишенях также снижает эффективность колекальци-ферола [19]. Перечисленные причины при назначении БФ по мнению авторов могут привести к эффектам, которые развиваются при истинном гиповитаминозе Д. Исходя из приведенного выше можно предположить, что у наблюдаемых нами 4 пациенток второй группы с гипокальциемией, выявленной после 2-кратного переливания ибандроновой кислоты, снижение чувствительности к витамину Д могло быть вызвано в 3 случаях — артериальной гипертензией, в одном-атеросклерозом. Следует отметить, что в первой группе, где ибандронат назначался в комбинации с альфа-кальцидолом, несмотря на присутствие у пациенток такой же патологии со стороны сердечно-сосудистой системы, ги-покальциемии не отмечено ни в одном случае. Анализируя полученные результаты сравнительного исследования, мы пришли к выводу, что в группе пациенток, принимавших вместе с БФ колекальциферол и закончивших исследование, в отличие от первой группы, помимо 4 случаев явной ги-покальциемии были случаи и скрытой гипокальциемии на фоне чрезмерного угнетения ремоделирования. Клиническим проявлением перехода ремоделирования на более низкий уровень является и меньший прирост МПК у пациенток второй группы в поясничном отделе позвоночника (2,8% против 4% у женщин первой группы) и отсутствие достоверного прироста МПК в шейке бедра. Наши данные подтверждают мнение [20],что угнетение ремоделирования до степени развития низкооборотного остеопороза не всегда сопровождается выраженными отклонениями маркеров и показателей гомеостаза кальция. Подобный механизм развития «скрытой» гипокальциемии на фоне низкооборотного остеопороза описан ранее при использовании памидроната [21] и при внутривенном введении БФ [22]. Назначение в комбинации с БФ альфакальцидола вместо колекальцифе-рола снижает риск развития низкооборотного остеопороза и гипокальциемии за счет того, что альфакальцидол уменьшает синтез OPG, блокирующего взаимодействие системы КАЖЬ и КАЖ: и активируя образование остекластов и их предшественников, сохраняет достаточную интенсивность резорбции и соответственно костеобразования [23]. В нашем исследовании о более низкой степени «ответа» на лечение комбинации БФ с колекальциферолом по сравнению комбинации БФ с альфакальцидолом свидетельствует отсутствие достоверного увеличения МПК шейки бедра и ее меньший, чем в первой группе, (хотя и недостоверно) прирост в поясничном отделе позвоночника. Большая эффективность использования альфакальцидола в комбинации с бисфосфонатами была показана и другими авторами [8,24]. Рис. 1. Динамика МПК в L1-4 сравниваемых групп. Группа 1-получала альфакальцидол, группа 2 — колекальциферол. ; 0,730- 0,720- * … 2 после лечения Рис. 2. Динамика МПК в шейке бедра сравниваемых групп. Группа 1-получала альфакальцидол, группа 2 — колекальциферол. Важной составляющей эффективности лечения является снижение риска новых переломов. В нашем исследовании в первой группе новых переломов было меньше, чем во второй группе, соответственно 8% против 9,5%. .Более низкий риск новых переломов в первой группе, возможно, связан с тем, что альфакальцидол, ингибируя 1а-гидроксилазу и активируя 24-гидроксилазу, способствует образованию 24,25(OH)2Д3. Этот минорный активный метаболит витамина D играет важную роль в процессе заживления микропереломов и формирования микроскопических костных мозолей, ускоряет синтез коллагена I типа и таких белков костного матрикса, как остеопонтин [25], что повышает прочность костей [26]. Альфакальцидол (как Д-гормон) нормализует гетерогенность (bone mineral density distribution- BMDD) костной ткани [27], которая может быть нарушена при назначении БФ из-за их способности тормозить созревание коллагена и повреждать его поперечные связи [28]. Именно с нарушением гетерогенности на фоне приема БФ и, как следствие, накоплением микроповреждений [29] связывают развитие низкоэнергетических переломов [30,31]. Таким образом, более высокая эффективность комбинации с БФ альфакальцидола 23 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ № 1/2014 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ может быть связана с его влиянием не только на количество, но и на качество костной ткани, что было ранее отмечено в обзоре по сравнительной эффективности альфакальцидола и витамина Д, проведенного в 2005 году [11]. Уровень паратгормона в нашем исследовании оставался неизменным на протяжении 12 месяцев у всех пациентов за исключением 4-х случаев из второй группы, когда колекаль-циферол не смог предотвратить понижения уровня кальция крови, что и привело к вторичному усилению функции па-ращитовидных желез и потребовало вывода пациенток из сравнительного исследования. Известно, что проведение терапии без корректировки гомеостаза кальция может привести к увеличению потери кости [5] и другим негативным последствиям гиперпаратиреоза. Полагаем, что в этих случаях следует в дальнейшем проводить лечение ибандро-натом только в комбинации с альфакальцидолом, так как в реальной клинической практике невозможно исключить нарушение метаболизма колекальциферола. О возможности нарушения превращения колекальциферола в активный метаболит витамина Д3 свидетельствует тот факт, что несмотря на повышение уровня 25(ОН)Д3 во 2-й группе, уровень выделения кальция с мочой оставался неизменным, в то время как в 1-й группе произошло достоверное увеличение этого показателя (в пределах референтных значений). Отмеченное повышение концентрации 25(ОН)Д3 в сыворотке крови у пациентов 2-ой группы, как видно из проведенного сравнительного анализа результатов, не гарантирует увеличения уровня Д-гормона. Короткий период сравнительного наблюдения (1 год) является недостаточным для вывода о существенных различиях между двумя препаратами витамина Д, используемыми в комбинации с ибандроновой кислотой. Тем не менее отмеченные особенности динамики МПК и особенно случаи ги-покальциемии, выявленные при комбинации ибандроновой кислоты с колекальциферолом, позволяют предположить, что у некоторых пациентов старше 55 лет при наличии у них сопутствующей патологии, способной в той или иной степени оказывать негативное влияние на превращение нативного витамина Д в его активную «работающую» форму (Д-гормон), целесообразно с ибандроной кислотой назначать альфакальцидол. В тех же случаях, когда в качестве дополнительного компонента при использовании ибандро-новой кислоты применяется колекальциферол, необходим контроль уровня кальция и паратгормона не реже одного раза в 3 месяца, что позволит своевременно диагностировать гипокальциемию и принять меры по ее устранению: замене колекальциферола на альфакальцидол.

ReferencesLin J.H. Bisphosphonates: a review of their pharmacokinetic properties. // Bone. — 1996. — 18. — Р. 75-85.Bauss F., Dempster D.W. Effects of ibandronate on bone quality: Preclinical studies. // Bone. — 2007. — 40. — Р. 265-273.Rogers M.J. New insights into the molecular mechanisms of action of bisphosphonates. // Curr. Pharm. Des. — 2003. — 9. Р. 2643-2658.Kohno N., Aogi K., Minami H. et al. Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer: a randomized, placebo-controlled trial. // J. Clin. Oncol. — 2005. — 23 (15). — Р. 3314-3321.Sorscher S.M. Electrolyte abnormalities with zoledronic acid therapy. // Cancer J. -2002. — 8(4). Р 348.De Luca H.F., Schnoes H.K. Vitamin D: recent advances. // Annu. Rev. Biochem. -1983. — 52. — Р. 411-39Nordin B.E., Morris H.A. Osteoporosis and vitamin D. // J. Cell. Biochem. -1992. — 49 (1). — Р. 19-25.Schacht Е., Dukas L., Richy F. Combined therapies in osteoporosis: Bisphosphonates and Vitamin D-hormone analogs. // J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. — 2007. — 7(2). — Р. 174-184.Shiraishi A., Higashi S., Ohkawa H., et al. The advantage of alfacalcidol over vitamin D in the treatment of osteoporosis. // Calcif. Tissue. Int. — 1999. — 65. — Р. 311-6.Nuti R., Bianchi G., Brandi M.L. Superiority of alfacalcidol compared to vitamin D plus calcium in lumbar bone mineral density in postmenopausal osteoporosis. // Rheumatol. Int. — 2006. — 26(5). — Р. 445-53.Richy F., Schacht E., Bruyere O. // Vitamin D analogs versus native vitamin D in preventing bone loss and osteoporosis-related fractures: A comparative meta-analysis. — Calcif. Tissue. Int. — 2005. — 76. — Р. 176-86.Avenell A., Gillespie W.J., Gillespie L.D. // Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and postmenopausal osteoporosis. // In: The Cochrane Library. — 2010. Issue 3.Eastell R., Riggs B.L. Vitamin D and osteoporosis. // In: Feldman D., Glorieux F.H., Pike J.W. (eds.) Vitamin D. Academic. Press. — 1997. — Р. 695-711.Fleisch H. // The bisphosphonate ibandronate, given daily as well as discontinuously, decreases bone resorption and increases calcium retention as assessed by 45Ca kinetics in the intact rat. // Osteoporos. Int. — 1996. — 6. — Р. 166-170.Cranney A., Wells G.A., Yetisir E. et al. Ibandronate for the prevention of nonvertebral fractures: a pooled analysis of individual patient data. // Osteoporos. Int. — 2009. — 20(2). Р. 291-7.Maalouf N.M., Heller H.J. Bisphosphonate-induced hypocalcemia: report of 3 cases and review of literature. // Endocr. Pract. — 2006. — 12(1). — Р. 48-53.Nordin B.E.C., Need A.G., Morris H.A., Horowitz M. The special role of «hormonal» forms of vitamin D in the treatment of osteoporosis. // Calcif. Tissue. Int. — 1999 Oct. — 65(4). — Р. 307-10.Holick M.F. McCollum Award Lecture, 1994: vitamin D-new horizons for the 21st century. // Am. J. Clin. Nutr. — 1994. Oct. — 60(4). — Р. 619-30.Lau K.H.W., Baylink D.J. Vitamin D therapy of osteoporosis: plain vitamin D therapy versus active vitamin D analog (D-hormone) therapy. // Calcif. Tissue. Int. -1999. — 65. — Р. 295-306.Mehl B., Delling G., Schlindwein I., et al. Do markers of bone metabolism reflect the presence of a high- or low-turnover state of bone metabolism? // Med. Klin. -2002. -97(10). — Р. 588-94.Rosen C.J., Brown S. Severe Hypocalcemia after Intravenous Bisphosphonate Therapy in Occult Vitamin D Deficiency. // N. Engl. J. Med. — 2003. — 348. — Р. 1503-1504.Peter R., Mishra V., Fraser W.D., Severe hypocalcaemia after being given intravenous bisphosphonate. // B.M.J. — 2004. — 328(7435) — Р. — 335-336.Dusso A., Broun J., Slatopolsky E. Vitamin D. // Am J Physiol Renal Physio — 2005. — V. 289 (1). — Р. 8-28 /Ones K., Schacht E., Dukas L., Caglar N. Effects of Combined Treatment with Alendronate and Alfacalcidol on Bone Mineral Density and Bone Turnover in Postmonopausal Osteoporosis: A two-years, randomized, multiarm, controlled trial. // Internet Journal of Epidemiology. — 2007. — Vol. 4. — Issue 1. — Р. 3-3.Lau K.H.W., Baylink D.J. Treatment of 1,25(OH)2D3(D-hormone) deficiency/resistance with D-hormone and analogs. // Osteologie. — 2001. — 10. — P. 28-39.Yamato H., Okazaki R., Ishii T. et al. Effect of 24R, 25-dihydroxyvitamin D3 on the formation and function of osteoclastic cells. // Calcif. Tissue. Int. — 1993. — 52. — Р. 255-260.Fratzl P., Roschger P., Fratzl-Zelman N. et al. Evidence that treatment with risedronate in women with postmenopausal osteoporosis affects bone mineralization and bone volume. // Calcif. Tissue Int. — 2007. — 81(2). — Р. 73-80.Durchschlag E., Paschalis E.P., Zoehrer R. Bone material propertiesin trabecular bone from human iliac crest biopsies after 3- and 5-year treatment with risedronate. // J. Bone Miner. Res. — 2006. — 21. — Р. 1581-1590.Boskey A.L., Spevak L., Weinstein R.S. Spectroscopic markers of bone quality in alendronate-treated postmenopausal women. // Osteoporos. Int. — 2009. — 20(5). — Р. 793-800.Lenart B.A., Neviaser A.S., Lyman S., et al. Association of low-energy femoral fractures with prolonged bisphosphonate use: a case control study. // Osteoporos. Int. — 2009. — 20(8). — Р. 1353-62.Neviaser A.S., Lane J.M., Lenart B.A., et al. Low-energy femoral shaft fractures associated with alendronate use. J. Orthop. Trauma. — 2008. — 22(5). — Р. 346-50.

Антитела към тирозин фосфатаза ( AB to tyrosine phosphatase IA

49.00 лв

Обща информация:

Утвърден имунологичен маркер в диагнозата на захарен диабет наред с антиинсулиновите антитела (IAA) , антитела към 65кД изоформата на декарбоксилазата на глутаминовата киселина(GAD 65) и Антителата към цинков транспортер 8 (Zn T8).

Атоантителата срещу бета-клетките на Лангерханс (така наречените автоантигени ) се появяват преди клиничната изява на диабет. В детска възраст имат висока концентрация и са предиктор за риска от заболяване диабет тип 1. Препоръчва се определянето им при диагностика и назначаване на инсулиново лечение. Наличието може да говори за бърза прогресия.
Около 10-15% от пациентите, диагностицирани като “типичен” Тип 2 ЗД, имат LADA(латентен автоимунен диабет при възрастни). Нарушената глюкозна хомеостаза при тях може да се изяви без сериозни клинични симптоми, при пациенти с различно телесно тегло (затлъстяването не изключва по правило наличието на автоимунен инсулинит) и със запазена бета-клетъчна резерва (уловими нива на С-пептид в плазмата).
Без провеждането на серологични тестове за откриване на автоимунни маркери, LADA некоректно се класифицира като “типичен” по-ранно изявен Тип 2 диабет (с преобладаващ инсулинов секреторен дефект без/или с минимална инсулинова резистентност).

В резултат на това, въпреки трайния лош гликемичен контрол, лечението с екзогенен инсулин ненужно се протака с месеци или дори с години, което неоправдано повишава риска на пациентите с LADA от микро- и макроваскуларни усложнения.
Концепцията, че Тип 1 ЗД e заболяване само на детството и юношеството е некоректна. Тип 1 диабет може да се появи на всяка възраст !

Определянето на автоантителата е препоръчително в случаите :

Диагностика на диабет тип 1 в детско-юношеска възраст
При съмнение за автоимунен диабет в случаите на диабет тип 2 в зряла възраст(LADA)
Лица с бързо развиваща се инсулинова резистентност
Някои случаи на гестационен диабет
Оценка на риска за диабет при фамилно обременени пациенти

Пробовземане:

Венозна кръв

Ключови думи:

Инсулином 2-асоциирани автоантитела (ICA-islet-cell-ab; anti IA-2), антитела към тирозин-фосфатазата (IA-2Ab)

Антитела к GAD

Антигенами антител к островковым клеткам является обширная группа мембранно-ассоциированных и цитоплазматических белков островковых клеток, причем ряд антигенов является общим для эндокринной и нервной ткани. Среди семейства антител к островковым клеткам хорошо изучены несколько основных антигенов, таких как глютаматдекарбоксилаза (GAD), эндогенный инсулин, тирозин-фосфатаза (IA-2) и около 20 минорных антигенов. Фермент глютаматдекарбоксилаза (ГДК, GAD) массой 65 кДа является основной мишенью аутоантител у больных сахарным диабетом 1-го типа и латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA), кроме того, аутоантитела против GAD часто выявляют при диабете беременных.

Предпочтительно выдержать 4 часа после последнего приема пищи, обязательных требований нет.

Интерпретация результатов исследования содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Единицы измерения: МЕ/мл.

Референсные значения: <4 МЕ/мл.

Положительные значения:

дебют аутоиммунного диабета 1-го типа;
предрасположенность к развитию диабета 1-го типа;
аутоиммунные полиэндокринопатии с дебютом в возрасте более 10 лет.

Результат в пределах нормы:

норма или другое эндокринное заболевание;

исчезновение антител при длительном течении сахарного диабета.

Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1В (РТР1В)

Изобретение относится к новым соединениям в ряду 1,2,3-замещенных солей бензимидазолия, а именно к бромидам 1,2,3-три и 1,2,3,5-замещенных бензимидазолия общей формулы.

Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибиторными свойствами в отношении протеин-тирозинфосфатазы типа 1B (РТР1В), которые могут быть использованы для борьбы с PTP1B-опосредованными заболеваниями.

Бромиды бензимидазолия (I) проявляют свойства ингибитора протеин-тирозин фосфатазы типа 1B (РТР1В) и могут быть использованы для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2) и других заболеваний, обусловленных повышенной активностью фосфатазы РТР1В.

Ингибирование РТР1В является перспективным направлением поиска новых лекарственных средств для терапии и онкологических заболеваний. Повышенная активность РТР1В, выявленная в нескольких линиях злокачественных опухолей, включая хронический миелолейкоз (CML), рак молочной железы, рак яичников и рак предстательной железы, позволяют сделать предположение о регуляторной роли РТР1В в контроле киназной активности в злокачественных клетках. РТР1В ингибиторы могут, таким образом, найти себе применение для лечения или предотвращения злокачественных опухолей и для замедления роста выявленных злокачественных опухолей.

Ингибиторы РТР1В могут найти применение также в лечении метаболического синдрома, ожирения и дислипидемии.

Patent number / Номер патента

2652112

IPC number / Номер по МПК

МПК • C07D 235/06 (2006.01) • C07D 235/30 (2006.01) • A61K 31/4184 (2006.01) • A61P 35/00 (2006.01) СПК • C07D 235/06 (2006.01) • C07D 235/30 (2006.01) • A61K 31/4184 (2006.01)

Patent holder / Патентообладатель

Southern Federal University ФГАОУ «Южный федеральный университет» ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Date of filing / Дата приоритета

22/01/2018

Date of registration / Дата регистрации

25/04/2018

Patent duration / Срок действия

22/01/2038

Link for inquiries / Ссылка для запросов об использовании

Ассоциация полиморфизма генов СТLА-4 и PTPN-22 с развитием гипотиреоза у беременных российской популяции

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Изучение ассоциации полиморфизмов иммунорегуляторных генов цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (СТLА-4) и белка тирозин фосфатазы 22 (PTPN-22) с гипотиреозом у беременных российской популяции.
Материал и методы. В исследование включены 179 женщин с одноплодной беременностью, которые были разделены на 2 группы: I (основная) – с субклиническим или манифестным гипотиреозом (n=66) и II (контрольная) без тяжелой экстрагенитальной патологии, эндокринопатий, акушерских и гинекологических осложнений (n=113). Диагноз гипотиреоз ставился на основании измерения уровня тиреотропного гормона (более 2,5 МЕ/л) в конце 1-го – начале 2-го триместра беременности (10–16 недель). Определение полиморфизма генов СТLА-4 (A49G) и PTPN-22 (С1858Т) проводили методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции с использованием флуоресцентно меченного олигонуклеотидного зонда и анализа кривой плавления.
Результаты исследования. Исследование уровня антител к тканям щитовидной железы показало, что в основной группе достоверно чаще выявлялись антитела к тиреопироксидазе и тиреоглобулину (73,9 и 75,4% соответственно) по сравнению с контрольной (8,9 и 9,7% соответственно), что указывает на вероятность аутоиммунного характера заболевания. Генотипирование исследуемых групп показало, что в основной группе значительно чаще, чем в контрольной, выявлялись беременные с генотипом GG или GA гена СТLА-4. Наоборот, носительство генотипа АА ассоциируется с более низким риском гипотиреоза у беременных (OR=0,3, 95% Cl=,12-0,68). В то же время исследуемые группы практически не различались по частоте полиморфизма С1858Т гена PTPN22.
Заключение. Проведенные исследования показали, что развитие гипотиреоза у беременных может иметь аутоиммунный характер, обусловленный наличием в геноме аллеля G полиморфизма A49G гена СТLА-4.

гипотиреоз

аутоиммунность

CTLA4

PTPN22

полиморфизм

Teng W., Shan Z., Patil-Sisodia K., Cooper D.S. Hypothyroidism in pregnancy. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013; 1(3): 228-37.
Lazúrová I., Jochmanova Jochmanová I., Benhatchi K., Sotak S. Autoimmune thyroid disease and rheumatoid arthritis: relationship and the role of genetics. Immunol. Res. 2014; 60(2-3): 193-200.
Клименченко Н.И., Файзуллин Л.З., Бурменская О.В., Федорова Е.В., Трофимов Д.Ю. Роль полиморфизма гена HLA-DRB1 в развитии гипотиреоза у беременных российской популяции. Акушерство и гинекология. 2013; 8: 30-4.
Menconi F., Monti M.C., Greenberg D.A., Oashi T., Osman R., Davies T.F. et al. Molecular amino acid signatures in the MHC class II peptide-binding pocket predispose to autoimmune thyroiditis in humans and in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008; 105(37): 14034-9.
Dong Y.H., Fu D.G. Autoimmune thyroid disease: mechanism, genetics and current knowledge. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2014; 18(23): 3611-8.
Nathan N., Sullivan S.D. Thyroid disorders during pregnancy. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2014; 43(2): 573-97.
Carney L.A., Quinlan J.D., West J.M. Thyroid disease in pregnancy. Am. Fam. Physician. 2014; 89(4): 273-8.
Кофиади И.А., Ребриков Д.В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой. Генетика. 2006; 42(1): 22-32.
Hall R., Stanbury J.B. Familial studies of autoimmune thyroiditis. Clin. Exp. Immunol. 1967; 2(Suppl.): 719-25.
Dittmar M., Libich C., Brenzel T., Kahaly G.J. Increased familial clustering of autoimmune thyroid diseases. Horm. Metab. Res. 2011; 43(3): 200-4.
Pastuszak-Lewandoska D., Sewerynek E., Domańska D., Gładyś A., Skrzypczak R., Brzeziańska E. CTLA-4 gene polymorphisms and their influence on predisposition to autoimmune thyroid diseases (Graves’ disease and Hashimoto’s thyroiditis). Arch. Med. Sci. 2012; 8(3): 415-21.
Kavvoura F.K., Akamizu T., Awata T., Ban Y., Chistiakov D.A., Frydecka I. et al. Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4 gene polymorphisms and autoimmune thyroid disease: a meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92(8): 3162-70.
Qiu H., Tang W., Yin P., Cheng F., Wang L. Cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen4 polymorphisms and susceptibility to cervical cancer: a metaanalysis. Mol. Med. Rep. 2013; 8(6): 1785-94.
Luo L., Cai B., Liu F., Hu X., Wang L. Association of Protein Tyrosine Phosphatase Nonreceptor 22 (PTPN22) C1858T gene polymorphism with susceptibility to autoimmune thyroid diseases: a meta-analysis. Endocr. J. 2012; 59(5): 439-45.

Поступила 25.09.2015
Принята в печать 02.10.2015

Файзуллин Леонид Закиевич, к.б.н., научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, России, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 710-67-89. E-mail: [email protected]
Клименченко Наталья Ивановна, к.м.н., зав. 1-м отделением акушерской патологии беременности ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, России, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-07-88. E-mail: [email protected]
Федорова Екатерина Васильевна, врач акушер-гинеколог акушерского физиологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, России, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-06-74. E-mail: [email protected]
Карнаухов Виталий Николаевич, м.н.с. лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, России, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 213-49-26. E-mail: [email protected]
Колодько Вячеслав Григорьевич, старший научный сотрудник научно-диагностической лаборатории ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, России, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-25-77. E-mail: [email protected]
Трофимов Дмитрий Юрьевич, зав. лабораторией молекулярно-генетических методов ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, России, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 614-92-22. E-mail: [email protected]

Для цитирования: Файзуллин Л.З., Клименченко Н.И., Федорова Е.В., Карнаухов В.Н., Колодько В.Г., Трофимов Д.Ю. Ассоциация полиморфизма генов СТLА-4 и PTPN-22 с развитием гипотиреоза у беременных российской популяции. Акушерство и гинекология. 2015; 12: 64-68.

Протеин-тирозинфосфатазы: от генов к функции и к болезни

Генрих Р., Нил Б. Г. и Рапопорт Т. А. Математические модели передачи сигнала протеинкиназы. Мол. Ячейка 9 , 957–970 (2002).

Артикул CAS Google Scholar

Хорнберг, Дж. Дж. И др. Принципы разнообразного управления передачей сигналов. Фосфорилирование ERK и контроль киназы / фосфатазы. FEBS J. 272 , 244–258 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Cohen, P. T. W. в Overview of Protein Serine / Threonine Phosphatases (eds Arino, J. & Alexander D. R.) (Spring-Verlag, Berlin, 2004).

Книга Google Scholar

Эпштейн, Дж. А. и Нил, Б. Г. Передача сигналов: взгляд на развитие органов. Nature 426 , 238–239 (2003).

Артикул CAS Google Scholar

Вигган, О., Бернштейн, Б. В. и Бамбург, Дж. Р. Фосфатаза для кофилина, являющегося HAD. Nature Cell Biol. 7 , 8–9 (2005).

Артикул CAS Google Scholar

Hughes, W. E., Cooke, F. T. и Parker, P. J. Белки фосфатазного домена Sac. Biochem. J. 350 , 337–352 (2000).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Alonso, A. et al. Белковые тирозинфосфатазы в геноме человека. Cell 117 , 699–711 (2004).

Артикул CAS Google Scholar

Андерсен, Дж. Н. и др. Геномный взгляд на протеинтирозинфосфатазы: структура гена, псевдогены и связь генетических заболеваний. FASEB J. 18 , 8–30 (2004).

Артикул CAS Google Scholar

Андерсен, Дж. Н. и др. Структурные и эволюционные отношения между доменами протеинтирозинфосфатазы. Мол. Клетка. Биол. 21 , 7117–7136 (2001). Ссылки 7, 8 и 9 предоставляют исчерпывающий обзор структуры, регулирования и функции суперсемейства PTP.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Кузен, В., Courseaux, A., Ladoux, A., Dani, C. & Peraldi, P. Клонирование hOST-PTP: единственный пример протеин-тирозин-фосфатазы, функция которой была потеряна между грызуном и человеком. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 321 , 259–265 (2004).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Buist, A. et al. Восстановление высокой активности протеин-тирозинфосфатазы в мембранно-дистальном домене рецепторной протеин-тирозинфосфатазы α. Биохимия 38 , 914–922 (1999).

Артикул CAS Google Scholar

Фелберг, Дж. И Джонсон, П. Характеристика рекомбинантных белков цитоплазматического домена CD45. Доказательства внутримолекулярных и межмолекулярных взаимодействий. J. Biol. Chem. 273 , 17839–17845 (1998).

Артикул CAS Google Scholar

Стрёли, М., Krueger, N. X., Thai, T., Tang, M. & Saito, H. Различная функциональная роль двух внутриклеточных фосфатазоподобных доменов рецепторно-связанных протеинтирозинфосфатаз LCA и LAR. EMBO J. 9 , 2399–2407 (1990).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Blanchetot, C., Tertoolen, L.G., Overvoorde, J. & den Hertog, J. Внутри- и межмолекулярные взаимодействия между внутриклеточными доменами рецепторных протеин-тирозинфосфатаз. J. Biol. Chem. 277 , 47263–47269 (2002).

Артикул CAS Google Scholar

Jiang, G., den Hertog, J. & Hunter, T. Рецептороподобная протеинтирозинфосфатаза α гомодимеризуется на поверхности клетки. Мол. Клетка. Биол. 20 , 5917–5929 (2000).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Гартон, А.Дж., Бернем, М. Р., Бутон, А. Х. и Тонкс, Н. К. Ассоциация PTP-PEST с доменом Sh4 p130cas; новый механизм распознавания субстрата протеинтирозинфосфатазы. Онкоген 15 , 877–885 (1997).

Артикул CAS Google Scholar

Pulido, R., Zuniga, A. & Ullrich, A. PTP-SL и STEP протеинтирозинфосфатазы регулируют активацию киназ ERK1 и ERK2, регулируемых внеклеточными сигналами, путем ассоциации через мотив взаимодействия киназ. EMBO J. 17 , 7337–7350 (1998).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Guan, K. L., Broyles, S. & Dixon, J. E. Tyr / Ser протеинфосфатаза, кодируемая вирусом осповакцины. Nature 350 , 359–362 (1991).

Артикул CAS Google Scholar

Пун, Р. Ю. и Хантер, Т.Дефосфорилирование Cdk2 Thr160 с помощью циклин-зависимой взаимодействующей с киназой фосфатазы KAP в отсутствие циклина. Наука 270 , 90–93 (1995).

Артикул CAS Google Scholar

Шумахер, М. А., Тодд, Дж. Л., Райс, А. Е., Таннер, К. Г. и Дену, Дж. М. Структурная основа распознавания бисфосфорилированного пептида киназы МАР протеинфосфатазой VHR человека. Биохимия 41 , 3009–3017 (2002).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wen, Y., Yue, Z. & Shatkin, A.J. Кепирующий фермент млекопитающих связывает РНК и использует механизм протеинтирозинфосфатазы. Proc. Natl Acad. Sci. США 95 , 12226–12231 (1998).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Бегли, М.Дж. И Диксон, Дж. Э. Структура и регуляция миотубулярных фосфатаз. Curr. Opin. Struct. Биол. 15 , 614–620 (2005). Превосходный обзор подсемейства миотубуляринов фосфатаз.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wishart, M. J. & Dixon, J. E. Gathering STYX: фосфатазоподобная форма предсказывает функции для уникальных доменов взаимодействия с белками. Trends Biochem. Sci. 23 , 301–306 (1998).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wishart, M. J. & Dixon, J. E. Комплексы архетипа STYX / мертвой фосфатазы с мРНК-связывающим белком сперматиды и необходимы для нормального образования сперматозоидов. Proc. Natl Acad. Sci. США 99 , 2112–2117 (2002).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Нам, Х.Дж., Пой, Ф., Крюгер, Н. X., Сайто, Х. и Фредерик, С. А. Кристаллическая структура тандемных фосфатазных доменов RPTP LAR. Cell 97 , 449–457 (1999).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Алесси, Д. Р., Сакамото, К. и Баяскас, Дж. Р. LKB1-зависимые сигнальные пути. Annu. Rev. Biochem. 75 , 137–163 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Шеннон, К.И Ван Эттен, Р. А. JAK Повышение кроветворной пролиферации. Cancer Cell 7 , 291–293 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Laporte, J., Bedez, F., Bolino, A. & Mandel, J. L. Миотубулярины, большое семейство связанных с заболеванием взаимодействующих каталитически активных и неактивных фосфоинозитидфосфатаз. Hum. Мол. Genet. 12 , R285 – R292 (2003).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ким, С. А., Вакрацис, П. О., Файрстейн, Р., Клири, М. Л. и Диксон, Дж. Э. Регулирование миотубулярной (MTMR) 2-фосфатидилинозитол-фосфатазы с помощью MTMR5, каталитически неактивной фосфатазы. Proc. Natl Acad. Sci. США 100 , 4492–4497 (2003).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Робинсон, Ф.L. & Dixon, J. E. Фосфоинозитид-3-фосфатаза MTMR2 ассоциируется с MTMR13, мембранно-связанной псевдофосфатазой, также мутировавшей при болезни Шарко – Мари – Тута 4B типа. J. Biol. Chem. 280 , 31699–31707 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mochizuki, Y. & Majerus, P. W. Характеристика миотубулярного белка 7 и его партнера по связыванию, миотубулярного белка 9. Proc. Natl Acad. Sci. США 100 , 9768–9773 (2003).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Аззедин, Х. и др. Мутации в MTMR13, новом псевдофосфатазном гомологе MTMR2 и Sbf1, в двух семьях с аутосомно-рецессивной демиелинизирующей формой болезни Шарко – Мари – Тута, связанной с ранним началом глаукомы. г. J. Hum. Genet. 72 , 1141–1153 (2003).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Begley, M. J. et al. Молекулярная основа распознавания субстрата MTMR2, фосфоинозитидной фосфатазой семейства миотубуляринов. Proc. Natl Acad. Sci. США 103 , 927–932 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Билвес, А.М., ден Хертог, Дж., Хантер, Т. и Ноэль, Дж. П. Структурные основы ингибирования рецепторного протеина-тирозинфосфатазы-α путем димеризации. Nature 382 , 555–559 (1996).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Weiss, A. & Schlessinger, J. Включение и выключение сигналов путем димеризации рецепторов. Cell 94 , 277–280 (1998).

Артикул CAS Google Scholar

Шаньон, М.J., Uetani, N. & Tremblay, M. L. Функциональное значение семейства тирозинфосфатаз рецептора LAR в развитии и заболеваниях. Biochem. Cell Biol. 82 , 664–675 (2004).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Нам, Х. Дж., Пой, Ф., Сайто, Х. и Фредерик, С. А. Структурные основы функции и регуляции рецепторного белка тирозинфосфатазы CD45. J. Exp. Med. 201 , 441–452 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Majeti, R., Bilwes, A. M., Noel, J. P., Hunter, T. & Weiss, A. Ингибирование функции рецепторного протеина тирозинфосфатазы, индуцированное димеризацией, посредством ингибирующего клина. Science 279 , 88–91 (1998). Это очень важное исследование, которое вместе со ссылкой 91 предоставляет важные сведения о димеризации как потенциальном механизме регуляции функции рецептора PTP.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Majeti, R. et al. Точечная инактивирующая мутация в ингибирующем клине CD45 вызывает лимфопролиферацию и аутоиммунитет. Cell 103 , 1059–1070 (2000).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Хермистон, М.Л., Тан, А. Л., Гупта, В. А., Маджети, Р. и Вайс, А. Прилегающий мембранный клин отрицательно регулирует функцию CD45 в В-клетках. Иммунитет 23 , 635–647 (2005).

Артикул CAS Google Scholar

Hermiston, M. L., Xu, Z. & Weiss, A. CD45: критический регулятор пороговых значений сигнализации в иммунных клетках. Annu. Rev. Immunol. 21 , 107–137 (2003).

Артикул CAS Google Scholar

Сюй, З.& Weiss, A. Отрицательная регуляция CD45 путем дифференциальной гомодимеризации альтернативно сплайсированных изоформ. Nature Immunol. 3 , 764–771 (2002).

Артикул CAS Google Scholar

Meng, K. et al. Плейотрофин сигнализирует об увеличении фосфорилирования тирозина β-катенина за счет инактивации внутренней каталитической активности белка тирозинфосфатазы β / ζ рецепторного типа. Proc.Natl Acad. Sci. США 97 , 2603–2608 (2000). Важное исследование, характеризующее регуляцию рецептора PTP путем связывания лиганда.

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Pariser, H., Perez-Pinera, P., Ezquerra, L., Herradon, G. & Deuel, TF Плейотрофин стимулирует фосфорилирование тирозина β-аддуцина путем инактивации трансмембранного рецепторного белка тирозинфосфатазы β / ζ. . Biochem. Биофиз. Res. Commun. 335 , 232–239 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Тамура, Х., Фукада, М., Фуджикава, А. и Нода, М. Рецептор белковой тирозинфосфатазы типа Z участвует в гиппокампе-зависимом формировании памяти посредством дефосфорилирования по Y1105 на p190 RhoGAP. Neurosci. Lett. 399 , 33–38 (2006).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Niisato, K.и другие. Зависимое от возраста усиление долгосрочной потенциации гиппокампа и нарушение пространственного обучения через Rho-ассоциированный киназный путь у мышей с дефицитом рецептора протеинтирозинфосфатазы типа Z. J. Neurosci. 25 , 1081–1088 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Эсваракумар, В. П., Лакс, И. и Шлессингер, Дж. Передача клеточных сигналов рецепторами фактора роста фибробластов. Cytokine Growth Factor Rev. 16 , 139–149 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Aricescu, A. R., McKinnell, I. W., Halfter, W. & Stoker, A. W. Гепарансульфатные протеогликаны являются лигандами для рецепторного протеина тирозинфосфатазы σ. Мол. Клетка. Биол. 22 , 1881–1892 (2002).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Фокс, А.Н. и Зинн, К. Гепарансульфат-протеогликановый синдекан является лигандом in vivo для тирозинфосфатазы рецептора LAR дрозофилы . Curr. Биол. 15 , 1701–1711 (2005).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

50
Johnson, K. G. et al. HSPGs Syndecan и Dallylike связывают рецепторную фосфатазу LAR и оказывают различные эффекты на развитие синапсов. Нейрон 49 , 517–531 (2006). Элегантное исследование вместе со ссылкой 49, характеризующее регуляцию рецептора PTP LAR посредством связывания лиганда в нервно-мышечных соединениях.
Артикул CAS Google Scholar

51
О’Грейди, П., Тай, Т. С. и Сайто, Х. Комплекс ламинин-нидоген является лигандом для специфической изоформы сплайсинга трансмембранной протеинтирозинфосфатазы LAR. Дж.Cell Biol. 141 , 1675–1684 (1998).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

52
Брэди-Калнай, С. М., Флинт, А. Дж. И Тонкс, Н. К. Гомофильное связывание PTPmu, протеинтирозинфосфатазы рецепторного типа, может опосредовать клеточно-клеточную агрегацию. J. Cell Biol. 122 , 961–972 (1993).
Артикул CAS Google Scholar

53
Зондаг, Г.C. M. et al. Гомофильные взаимодействия, опосредованные рецепторными тирозинфосфатазами μ и κ. J. Biol. Chem. 270 , 14247–14250 (1995).
Артикул CAS Google Scholar

54
Ян Т. и др. Рецептор связанной с лейкоцитарным антигеном протеинтирозинфосфатазы: небольшая изоформа эктодомена действует как гомофильный лиганд и способствует разрастанию нейритов. J. Neurosci. 23 , 3353–3363 (2003).
Артикул CAS Google Scholar

55
Янг, Т., Инь, В., Деревянный, В. Д., Мур, Л. А. и Лонго, Ф. М. Идентификация эктодомена в рецепторе тирозинфосфатазы белка LAR, который гомофильно связывается и активирует сигнальные пути, способствующие росту нейритов. евро. J. Neurosci. 22 , 2159–2170 (2005).
Артикул Google Scholar

56
Финкель Т.Окислительные сигналы и окислительный стресс. Curr. Opin. Cell Biol. 15 , 247–254 (2003). Отличный обзор целей и функций ROS.
Артикул CAS Google Scholar

57
Ламбет, Дж. Д. Ферменты NOX и биология реактивного кислорода. Nature Rev. Immunol. 4 , 181–189 (2004). Исчерпывающий обзор семейства ферментов NOX.
Артикул CAS Google Scholar

58
Ри, С.G. et al. Функция внутриклеточного мессенджера перекиси водорода и ее регуляция пероксиредоксинами. Curr. Opin. Cell Biol. 17 , 183–189 (2005). Отличный обзор роли перекиси водорода в качестве вторичного посредника.
Артикул CAS Google Scholar

59
den Hertog, J., Groen, A. & van der Wijk, T. Редокс-регуляция протеин-тирозинфосфатаз. Arch. Биохим.Биофиз. 434 , 11–15 (2005).
Артикул CAS Google Scholar

60
Салмин А. и Барфорд Д. Функции и механизмы окислительно-восстановительной регуляции фосфатаз на основе цистеина. Антиоксид. Редокс-сигнал 7 , 560–577 (2005).
Артикул CAS Google Scholar

61
Тонкс, Н. К. Редокс-редукция: пересмотр PTP и контроль клеточной передачи сигналов. Cell 121 , 667–670 (2005). Этот обзор вместе со ссылками 59 и 60 предоставляет всесторонний обзор регуляции функции PTP с помощью обратимого окисления.
Артикул CAS Google Scholar

62
Salmeen, A. et al. Редокс-регуляция протеинтирозинфосфатазы 1B включает сульфениламидный промежуточный продукт. Nature 423 , 769–773 (2003). Важная статья, которая вместе со ссылкой 118 предоставляет структурное понимание эффектов ROS на активный сайт PTP1B.Эти данные предлагают объяснение на молекулярном уровне того, как окисление может использоваться в качестве механизма обратимой регуляции функции PTP.
Артикул CAS Google Scholar

63
Persson, C. et al. Предпочтительное окисление второго фосфатазного домена рецептор-подобного PTP-α выявляется антителом против окисленных протеинтирозинфосфатаз. Proc. Natl Acad. Sci. США 101 , 1886–1891 (2004).
Артикул CAS Google Scholar

64
van der Wijk, T., Overvoorde, J. & den Hertog, J. H3O2-индуцированное образование межмолекулярных дисульфидных связей между рецепторными протеин-тирозинфосфатазами. J. Biol. Chem. 279 , 44355–44361 (2004).
Артикул CAS Google Scholar

65
Groen, A. et al. Дифференциальное окисление протеин-тирозинфосфатаз. J. Biol. Chem. 280 , 10298–10304 (2005).
Артикул CAS Google Scholar

66
Голдштейн, Б. Дж., Махадев, К., Ву, X., Чжу, Л. и Мотошима, Х. Роль индуцированных инсулином реактивных форм кислорода в сигнальном пути инсулина. Антиоксид. Редокс-сигнал 7 , 1021–1031 (2005).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

67
Мартын, К.Д., Фредерик, Л. М., фон Лёнейзен, К., Динауэр, М. К. и Кнаус, У. Г. Функциональный анализ Nox4 показывает уникальные характеристики по сравнению с другими НАДФН-оксидазами. Cell Signal. 18 , 69–82 (2006).
Артикул CAS Google Scholar

68
Kamata, H. et al. Активные формы кислорода способствуют гибели, вызванной TNFα, и устойчивой активации JNK за счет ингибирования фосфатаз киназы MAP. Cell 120 , 649–661 (2005).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

69
Duranteau, J., Chandel, N. S., Kulisz, A., Shao, Z. & Schumacker, P. T. Внутриклеточная передача сигналов реактивными формами кислорода во время гипоксии в кардиомиоцитах. J. Biol. Chem. 273 , 11619–11624 (1998).
Артикул CAS Google Scholar

70
Остман, А., Hellberg, C. & Bohmer, F. D. Протеин-тирозинфосфатазы и рак. Nature Rev. Cancer 6 , 307–320 (2006). Исчерпывающий обзор функции PTP в онкогенезе.
Артикул CAS Google Scholar

71
Кристьянсдоттир, К. и Рудольф, Дж. Фосфатазы Cdc25 и рак. Chem. Биол. 11 , 1043–1051 (2004).
Артикул CAS Google Scholar

72
Калли, М., You, H., Levine, A. J. & Mak, T. W. Помимо мутаций PTEN: путь PI3K как интегратор множественных входов во время туморогенеза. Nature Rev. Cancer 6 , 184–192 (2006).
Артикул CAS Google Scholar

73
Бентирес-Алдж, М., Контаридис, М. И. и Нил, Б. Г. Остановки на пути RAS при генетических заболеваниях человека. Nature Med. 12 , 283–285 (2006).
Артикул CAS Google Scholar

74
Боттини, Н.и другие. Функциональный вариант лимфоидной тирозинфосфатазы связан с диабетом I типа. Nature Genet. 36 , 337–338 (2004).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

75
Smyth, D. et al. Репликация ассоциации между локусом лимфоидной тирозинфосфатазы ( LYP / PTPN22 ) с диабетом 1 типа и доказательства его роли в качестве общего локуса аутоиммунитета. Диабет 53 , 3020–3023 (2004).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

76
Бегович А.Б. и др. Миссенс-однонуклеотидный полиморфизм в гене, кодирующем протеинтирозинфосфатазу ( PTPN22 ), связан с ревматоидным артритом. г. J. Hum. Genet. 75 , 330–337 (2004).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

77
Карлтон, В.E. et al. PTPN22 генетическая вариация: данные о множественных вариантах, связанных с ревматоидным артритом. г. J. Hum. Genet. 77 , 567–581 (2005).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

78
Kyogoku, C. et al. Генетическая ассоциация полиморфизма R620W протеинтирозинфосфатазы PTPN22 с СКВ человека. г. J. Hum. Genet. 75 , 504–507 (2004).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

79
Wu, J. et al. Идентификация субстратов протеинтирозинфосфатазы человека PTPN22. J. Biol. Chem. 281 , 11002–11010 (2006).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

80
Vang, T. et al. Лимфоидная тирозинфосфатаза, ассоциированная с аутоиммунным заболеванием, представляет собой вариант с усилением функции. Nature Genet. 37 , 1317–1319 (2005).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

81
Андерсен, Дж. Н. и Тонкс, Н. К. в книге «Терапия на основе тирозинфосфатазы протеина: уроки от PTP1B » (редакторы Арино, Дж. И Александр, Д. Р.) (Spring-Verlag, Berlin, 2004). Обзор усилий по открытию лекарств, нацеленных на членов суперсемейства PTP, в частности PTP1B.
Google Scholar

82
Лю Г. Оценка технологий: ISIS-113715, Isis. Curr. Opin. Мол. Ther. 6 , 331–336 (2004).
CAS PubMed Google Scholar

83
Zinker, B.A. et al. Антисмысловой олигонуклеотид PTP1B снижает уровень белка PTP1B, нормализует уровень глюкозы в крови и улучшает чувствительность к инсулину у мышей с диабетом. Proc.Natl Acad. Sci. США 99 , 11357–11362 (2002).
Артикул CAS Google Scholar

84
Wiesmann, C. et al. Аллостерическое ингибирование протеинтирозинфосфатазы 1B. Nature Struct. Мол. Биол. 11 , 730–737 (2004).
Артикул CAS Google Scholar

85
Xie, Y. et al. Пептиды клиновидного домена протеин-тирозинфосфатазы (PTP): новый подход к ингибированию функции PTP и усилению функции протеин-тирозинкиназы. J. Biol. Chem. 281 , 16482–16492 (2006).
Артикул CAS Google Scholar

86
Sapieha, P. S. et al. Рецепторный протеин тирозинфосфатаза σ ингибирует повторный рост аксонов в поврежденной ЦНС взрослого человека. Мол. Cell Neurosci. 28 , 625–635 (2005).
Артикул CAS Google Scholar

87
МакКейган, Дж. П., Мерфи, Л.O. & Blenis, J. Скрининг сенсибилизированных РНКи киназ и фосфатаз человека позволяет выявить новые регуляторы апоптоза и химиорезистентности. Nature Cell Biol. 7 , 591–600 (2005).
Артикул CAS Google Scholar

88
Флинт, А. Дж., Тиганис, Т., Барфорд, Д. и Тонкс, Н. К. Разработка мутантов «улавливания субстрата» для идентификации физиологических субстратов протеинтирозинфосфатаз. Proc.Natl. Акад. Sci. США 94 , 1680–1685 (1997). Первое описание использования мутантов «улавливания субстрата», подхода, который сейчас широко применяется в этой области для определения субстратной специфичности членов суперсемейства PTP.
Артикул CAS Google Scholar

89
Shintani, T. et al. Рецепторы Eph отрицательно контролируются рецептором протеинтирозинфосфатазы типа О. Nature Neurosci. 9 , 761–769 (2006).
Артикул CAS Google Scholar

90
Tertoolen, L.G. et al. Димеризация рецепторной протеин-тирозинфосфатазы α в живых клетках. BMC Cell Biol. 2 , 8 (2001).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

91
Jiang, G. et al. Димеризация подавляет активность рецептор-подобной протеин-тирозинфосфатазы-α. Nature 401 , 606–610 (1999). Это очень важное исследование, которое вместе со ссылкой 38 предоставляет важные сведения о димеризации как потенциальном механизме регуляции функции рецептора PTP.
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

92
Бланкетот, К., Тертулен, Л. Г. и ден Хертог, Дж. Регулирование рецепторной протеин-тирозинфосфатазы α посредством окислительного стресса. EMBO J. 21 , 493–503 (2002).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

93
van der Wijk, T., Blanchetot, C., Overvoorde, J. & den Hertog, J. Редокс-регулируемое вращательное соединение димеров рецепторная протеин-тирозинфосфатаза α. J. Biol. Chem. 278 , 13968–13974 (2003).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

94
Ruivenkamp, C.A. et al. Ptprj является кандидатом в локус восприимчивости к раку толстой кишки мыши Scc1 и часто удаляется при раке человека. Nature Genet. 31 , 295–300 (2002).
Артикул CAS Google Scholar

95
Накамура, М. и др. Новые локусы-супрессоры опухолей на 6q22–23 в первичных лимфомах центральной нервной системы. Cancer Res. 63 , 737–741 (2003).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

96
Ван З.и другие. Мутационный анализ тирозинфосфатома при колоректальном раке. Наука 304 , 1164–1166 (2004).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

97
Джейкоб, С. Т. и Мотивала, Т. Эпигенетическая регуляция протеинтирозинфосфатаз: потенциальные молекулярные мишени для терапии рака. Cancer Gene Ther. 12 , 665–672 (2005).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

98
Мотивала, Т.и другие. Подавление гена рецептора протеинтирозинфосфатазы типа O ( PTPRO ) метилированием в гепатоцеллюлярных карциномах. Онкоген 22 , 6319–6331 (2003).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

99
Motiwala, T. et al. Рецептор протеинтирозинфосфатазы типа O (PTPRO) проявляет характеристики кандидата в супрессоры опухолей при раке легких человека. Proc. Natl Acad. Sci. США 101 , 13844–13849 (2004).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

100
Ока Т. и др. Подавление гена тирозинфосфатазы SHP 1 путем аберрантного метилирования при лейкозах / лимфомах. Cancer Res. 62 , 6390–6394 (2002).
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

101
Zhang, Q.и другие. Опосредованное STAT3 и ДНК-метилтрансферазой 1 эпигенетическое подавление гена-супрессора тирозинфосфатазы SHP-1 в злокачественных Т-лимфоцитах. Proc. Natl Acad. Sci. США 102 , 6948–6953 (2005).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

102
Yeh, S.H. et al. Генетическая характеристика Fas-ассоциированной фосфатазы-1 как предполагаемого гена-супрессора опухоли на хромосоме 4q21.3 при гепатоцеллюлярной карциноме. Clin. Cancer Res. 12 , 1097–1108 (2006).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

103
Garcia, J. M. et al. Метилирование промотора гена PTEN является распространенным молекулярным изменением при раке груди. Гены Хромосомы Рак 41 , 117–124 (2004).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

104
Сюй, С., Фурукава, Т., Канаи, Н., Сунамура, М. и Хории, А. Отмена DUSP6 гиперметилированием при раке поджелудочной железы человека. J. Hum. Genet. 50 , 159–167 (2005).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

105
Нил, Б. Г., Гу, Х. и Пао, Л. Новости «Шпинга»: тирозинфосфатазы, содержащие домен Sh3, в передаче сигналов в клетке. Trends Biochem. Sci. 28 , 284–293 (2003).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

106
Тарталья, М. и Гелб, Б. Д. Синдром Нунана и связанные с ним расстройства: генетика и патогенез. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 6 , 45–68 (2005).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

107
Кейлхак, Х., Дэвид, Ф.С., МакГрегор, М., Кэнтли, Л. К. и Нил, Б. Г. Разнообразные биохимические свойства мутантов Shp2. Последствия для фенотипов болезней. J. Biol. Chem. 280 , 30984–30993 (2005).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

108
Салмонд, Р. Дж. И Александр, Д. Р. Прогноз SHP2 для иммунной системы: постепенно рассеивается туман. Trends Immunol. 27 , 154–160 (2006). Этот обзор вместе со ссылками 105 и 106 предоставляет всесторонний обзор структуры, регуляции и функции SHP2 — первого онкобелка PTP.
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

109
Niihori, T. et al. Функциональный анализ мутантов PTPN11 / SHP-2, выявленных при синдроме Нунана и детской лейкемии. J. Hum. Genet. 50 , 192–202 (2005).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

110
Tartaglia, M. et al. Соматические мутации в PTPN11 при ювенильном миеломоноцитарном лейкозе, миелодиспластических синдромах и остром миелоидном лейкозе. Nature Genet. 34 , 148–150 (2003).
Артикул CAS Google Scholar

111
Бентирес-Альдж, М.и другие. Активирующие мутации связанного с синдромом Нунана гена SHP2 / PTPN11 в солидных опухолях человека и остром миелогенном лейкозе у взрослых. Cancer Res. 64 , 8816–8820 (2004).
Артикул CAS Google Scholar

112
Чан, Р. Дж. И др. Человеческие соматические мутации PTPN11 вызывают гиперчувствительность гемопоэтических клеток к колониестимулирующему фактору гранулоцитов-макрофагов. Кровь 105 , 3737–3742 (2005).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

113
Mohi, M. G. et al. Прогностические, терапевтические и механистические последствия мышиной модели лейкемии, вызванной мутациями Shp2 ( PTPN11 ). Cancer Cell 7 , 179–191 (2005).
Артикул CAS Google Scholar

114
Schubbert, S. et al.Функциональный анализ лейкозно-ассоциированных мутаций PTPN11 в первичных гемопоэтических клетках. Кровь 106 , 311–317 (2005).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

115
Digilio, M. C. et al. Группирование множественных лентигинов / синдромов LEOPARD и Noonan по гену PTPN11 . г. J. Hum. Genet. 71 , 389–394 (2002).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

116
Контаридис, М.И., Суонсон, К. Д., Дэвид, Ф. С., Барфорд, Д. и Нил, Б. Г. Мутации PTPN11 (Shp2) при синдроме LEOPARD имеют доминантно отрицательные, а не активирующие эффекты. J. Biol. Chem. 281 , 6785–6792 (2006).
Артикул CAS Google Scholar

117
Lim, KL, Kolatkar, PR, Ng, KP, Ng, CH & Pallen, CJ Взаимное преобразование кинетических идентичностей тандемных каталитических доменов рецептороподобной протеин-тирозинфосфатазы PTPα посредством двух точечных мутаций является синергическим и зависит от субстрата. J. Biol. Chem. 273 , 28986–28993 (1998).
Артикул CAS Google Scholar

118
van Montfort, R. L., Congreve, M., Tisi, D., Carr, R. & Jhoti, H. Состояние окисления цистеина активного центра в протеинтирозинфосфатазе 1B. Nature 423 , 773–777 (2003). Важная статья, которая вместе со ссылкой 62 предоставляет структурное понимание эффектов ROS на активный сайт PTP1B.Эти данные предлагают объяснение на молекулярном уровне того, как окисление может использоваться в качестве механизма обратимой регуляции функции PTP.
Артикул CAS Google Scholar

119
Ли С. Р., Квон К. С., Ким С. Р. и Ри С. Г. Обратимая инактивация протеин-тирозинфосфатазы 1B в клетках A431, стимулированных эпидермальным фактором роста. J. Biol. Chem. 273 , 15366–15372 (1998). Важная статья, которая впервые продемонстрировала обратимое окисление и инактивацию определенного PTP в ответ на физиологический стимул.
Артикул CAS Google Scholar

120
Махадев, К., Зильберинг, А., Чжу, Л. и Гольдштейн, Б. Дж. Инсулино-стимулированная перекись водорода обратимо ингибирует протеин-тирозинфосфатазу 1B in vivo и усиливает ранний каскад действия инсулина. J. Biol. Chem. 276 , 21938–21942 (2001).
Артикул CAS Google Scholar

121
Менг, Т. К., Бакли, Д. А., Галич, С., Тиганис, Т. и Тонкс, Н. К. Регулирование передачи сигналов инсулина посредством обратимого окисления протеин-тирозинфосфатаз ТС45 и PTP1B. J. Biol. Chem. 279 , 37716–37725 (2004).
Артикул CAS Google Scholar

122
Менг, Т.К., Фукада, Т. и Тонкс, Н. К. Обратимое окисление и инактивация протеинтирозинфосфатаз in vivo . Мол. Ячейка 9 , 387–399 (2002). Анализ регуляции функции PTP посредством обратимого окисления, который вводит использование модифицированного анализа фосфатазы в геле для измерения окисления PTP. Исследование подчеркивает роль окисления SHP2 в регуляции передачи сигналов рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGF).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

123
Квон, Дж.и другие. Стимулируемое рецепторами окисление SHP-2 способствует адгезии Т-клеток через SLP-76-ADAP. EMBO J. 24 , 2331–2341 (2005).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

124
Chen, C.H. et al. Генерация активных форм кислорода участвует в трансактивации рецептора эпидермального фактора роста посредством временного окисления тирозинфосфатазы, содержащей Src homology 2, в сигнальном пути эндотелина-1 в сердечных фибробластах крыс. Мол. Pharmacol. 69 , 1347–1355 (2006).
Артикул CAS Google Scholar

125
Singh, D. K. et al. Сила передачи сигналов рецептора централизованно контролируется через кооперативную петлю между Ca ²⁺ и сигналом окислителя. Cell 121 , 281–293 (2005).
Артикул CAS Google Scholar

126
Сюй, Ю., Shao, Y., Voorhees, J. J. & Fisher, G.J. Окислительное ингибирование протеинтирозинфосфатазы κ рецепторного типа ультрафиолетовым облучением активирует EGFR в кератиноцитах человека. J. Biol. Chem. 18 июля 2006 г. (DOI: 10.1074 / jbc.M602355200).

127
Wu, R. F. et al. Субклеточное нацеливание оксидантов во время миграции эндотелиальных клеток. J. Cell Biol. 171 , 893–904 (2005).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

128
Левинталь, Д.Дж. И Дефранко, Д. Б. Обратимое окисление ERK-направленных протеинфосфатаз приводит к окислительной токсичности нейронов. J. Biol. Chem. 280 , 5875–5883 (2005).
Артикул CAS Google Scholar

129
Kwon, J. et al. Обратимое окисление и инактивация супрессора опухолей PTEN в клетках, стимулированных пептидными факторами роста. Proc. Natl Acad. Sci. США 101 , 16419–16424 (2004).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

130
Seo, JH, Ahn, Y., Lee, SR, Yeol Yeo, C. & Chung Hur, K. Основной мишенью эндогенно генерируемых активных форм кислорода в ответ на стимуляцию инсулином является фосфатаза и гомолог тензина и не фосфоинозитид-3 киназа (PI-3 киназа) в пути PI-3 киназа / Akt. Мол. Биол. Ячейка 16 , 348–357 (2005).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

131
Chiarugi, P. et al. Два вицинальных цистеина придают специфическую окислительно-восстановительную регуляцию низкомолекулярной протеинтирозинфосфатазе в ответ на стимуляцию рецептора фактора роста тромбоцитов. J. Biol. Chem. 276 , 33478–33487 (2001).
Артикул CAS Google Scholar

132
Чиаруги, П.и другие. Активные формы кислорода как важные медиаторы клеточной адгезии: окислительное ингибирование тирозинфосфатазы FAK необходимо для клеточной адгезии. J. Cell Biol. 161 , 933–944 (2003).
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

133
Нимнуал, А. С., Тейлор, Л. Дж. И Бар-Саги, Д. Редокс-зависимое подавление Rho с помощью Rac. Nature Cell Biol. 5 , 236–241 (2003).
Артикул CAS Google Scholar

Белковая тирозинфосфатаза — обзор

PTP1B как

Bona Fide IR фосфатаза
PTP1B является прототипом суперсемейства PTP и первоначально считалось, что она без разбора дефосфорилирует фосфорилированные остатки фосфорилирования (функция 4 тирозина). Хотя он широко экспрессируется в большинстве типов клеток, это один из немногих идентифицированных PTP, обнаруженных в основных тканях, контролирующих инсулино-опосредованный метаболизм глюкозы (печень, мышцы, жир).Давно известно, что PTP1B может дефосфорилировать активированный IR и ослаблять передачу сигналов инсулина и его биологические эффекты [3]. В пределах IR три сайта фосфорилирования тирозина (pTyr1146, 1150, 1151) участвуют в связывании с PTP1B [5-7], хотя структурные и кинетические исследования показывают, что PTP1B отдает предпочтение тандемному фосфорилированному тирозину мотиву (pTyr1150, pTyr1151). [8]. Остается один вопрос: где на самом деле происходит действие PTP1B внутри клетки. Хотя PTP1B преимущественно локализуется в эндоплазматическом ретикулуме (ER) и IR на плазматической мембране, недавние данные предполагают, что его действие на рецепторные тирозинкиназы требует эндоцитоза рецепторов внутриклеточных сайтов, которые совпадают с маркерами ER [9].
in vivo Подтверждение роли PTP1B в передаче сигналов инсулина было впервые установлено на нокаутированных мышах [10,11]. Очевидно, PTP1B не требуется для эмбрионального развития, и у мышей с дефицитом PTP1B не наблюдалось никаких серьезных гистологических аномалий. Однако потеря PTP1B приводит к повышенной чувствительности к инсулину. Мыши с дефицитом PTP1B поддерживают умеренно более низкие уровни глюкозы на половине уровней циркулирующего инсулина по сравнению с контролем дикого типа. Потеря PTP1B также приводит к способности поддерживать более низкий уровень глюкозы во время теста на толерантность к инсулину или глюкозе.Эта повышенная чувствительность к инсулину становится еще более очевидной, когда мышей с дефицитом PTP1B доводят до состояния резистентности к инсулину с помощью диеты с высоким содержанием жиров, что указывает на то, что PTP1B играет роль в резистентности к инсулину. Таким образом, PTP1B может быть многообещающей мишенью для терапевтического лечения диабета II типа.
На молекулярном уровне мыши с дефицитом PTP1B демонстрируют усиленное и / или пролонгированное лиганд-зависимое фосфорилирование IR в печени и мышечных тканях. Интересно, что это повышенное IR фосфорилирование не наблюдалось в жировой ткани, предполагая, что другие PTP могут играть решающую роль в дефосфорилировании IR там.Возможно, регуляция передачи сигналов инсулина с помощью PTP1B тканеспецифична. Например, в адипоцитах 3T3-L1 избыточная экспрессия PTP1B не влияет на стимулируемую инсулином активацию Akt или поглощение глюкозы [12], тогда как сверхэкспрессия PTP1B в миоцитах L6 и клетках гепатомы Fao ослабляет индуцированную инсулином активацию Akt и гликоген. синтез [13].
Широко распространенное генетическое устранение PTP1B у мышей однозначно демонстрирует важность этого фермента в передаче сигналов инсулина и гомеостазе глюкозы.Тем не менее, новая и интересная концепция заключается в том, что центральная передача сигналов инсулина [14], в дополнение к периферической передаче сигналов инсулина, также играет ключевую роль в метаболизме всего тела. Поскольку мыши с дефицитом PTP1B, по-видимому, обладают тканеспецифической инсулиновой специфичностью, будет интересно посмотреть, участвует ли PTP1B в центральной передаче сигналов инсулина.
Белковая тирозинфосфатаза — обзор
3.2 Субстраты LAR-RPTP
LAR-RPTP обладают фосфатазной активностью, обеспечиваемой их соответствующими цитоплазматическими доменами фосфатазы (т.е. ферментативно активным доменом D1; Um and Ko, 2013).Известные в настоящее время субстраты LAR-RPTP включают N-кадгерин, β-катенин, Abl (киназа Абельсона), Ena (Enabled), Trio, p250RhoGAP и множественные тирозинкиназы (Coles et al., 2015). Хотя была высказана предположение о связи между активностью тирозинфосфатазы LAR и каспазо-опосредованным путем гибели клеток (Weng et al., 1998), физиологическое значение активности фосфатазы в функции LAR-RPTP в головном мозге в значительной степени неизвестно. . Однако некоторые из этих субстратов LAR-RPTP связаны с регуляцией актинового цитоскелета (Um and Ko, 2013).В самом деле, уровень фосфорилирования тирозина N-кадгерина контролирует взаимодействия N-кадгерина с β-катенином, рост нейритов и процесс синаптической адгезии, все из которых зависят от активности PTPσ (Siu et al., 2007; Um and Ko, 2013). Повышение уровня фосфорилированного тирозином N-кадгерина или β-катенина связано с нарушением сайтов адгезии, опосредованных N-кадгерином; таким образом, регуляция ферментативной активности LAR-RPTPs, вероятно, влияет на синаптическую стабильность (Coles et al., 2015). Более того, другие субстраты LAR-RPTP, такие как Abl и Ena, также способствуют полимеризации актина, подтверждая это предположение.Более того, Trio и p250GAP, действуя как RhoGTPases, также регулируют динамику актина, подтверждая, что LAR-RPTPs организуют развитие синапсов, координируя различные внутриклеточные сигнальные пути и модулируя ремоделирование актина цитоскелета.
Интересно, что все известные в настоящее время субстраты связываются со всеми тремя членами семейства LAR-RPTP, что позволяет предположить, что сигнальные пути, опосредованные фосфорилированием тирозина, сами по себе не передают специфичных для синапсов действий PTPδ и PTPσ (Um and Ko, 2013; Yim и другие., 2013). Однако остается определить, коррелируют ли состояния мультимеризации LAR-RPTPs с их тирозинфосфатазной активностью и, соответственно, с LAR-RPTP-обеспечиваемой пресинаптической сборкой и синаптическими функциями (смотрите дальше). Несмотря на многие безответные вопросы, касающиеся LAR-RPTPs и связанных с ними внутриклеточных сигнальных путей, эти результаты подтверждают, что LAR-RPTPs организуют физиологически различные сигнальные пути фосфорилирования тирозина путем передачи различных событий внеклеточной адгезии.
Роль обогащенной полосатым телом тирозинфосфатазы в функции нейронов
Обогащенная полосатым телом протеинтирозинфосфатаза (STEP) — это обогащенный ЦНС белок, участвующий в множественных неврологических и психоневрологических расстройствах. STEP регулирует ключевые сигнальные белки, необходимые для усиления синапсов, а также доставку рецепторов NMDA и AMPA. И высокий, и низкий уровни STEP нарушают синаптическую функцию и способствуют дефициту обучения и поведению. Высокие уровни STEP присутствуют в посмертных образцах человека и животных моделях болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и шизофрении, а также в животных моделях синдрома ломкой Х-хромосомы.Низкие уровни активности STEP присутствуют при дополнительных расстройствах, включая ишемию, хорею Хантингтона, злоупотребление алкоголем и стрессовые расстройства. Таким образом, текущая модель STEP такова, что для оптимальной синаптической функции требуются оптимальные уровни. Здесь мы сосредотачиваемся на роли STEP в болезни Альцгеймера и механизмах, с помощью которых активность STEP увеличивается при этом заболевании. Как генетическое снижение уровней STEP, так и фармакологическое ингибирование активности STEP на мышиных моделях болезни Альцгеймера обращают вспять существующие биохимические и когнитивные аномалии.Эти находки подтверждают, что STEP является важным моментом для модуляции белков, необходимых для синаптической пластичности.
1. Введение
В геноме человека содержится 107 протеинтирозинфосфатаз (ПТФ), многие из которых играют важную роль в клеточной функции [1]. Обогащенная полосатым телом протеинтирозинфосфатаза (STEP), кодируемая геном PTPN5 , является обогащенным ЦНС членом семейства PTP [2]. PTP делятся на тирозин-специфические фосфатазы и фосфатазы с двойной специфичностью, при этом тирозин-специфические фосфатазы подразделяются на внутриклеточные PTP и рецептор-подобные PTP [3].STEP — это внутриклеточный PTP, экспрессирующийся по всей ЦНС, за исключением мозжечка [4].
Дисфункция растущего числа PTP вносит свой вклад в этиологию нескольких заболеваний [5–7], и в результате PTP, включая STEP, стали привлекательными мишенями для открытия лекарств [8, 9]. Текущая модель функции STEP состоит в том, что она обычно противостоит усилению синапсов за счет дефосфорилирования ключевых синаптических субстратов. Субстраты включают субъединицы рецепторов глутамата, рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDAR) и рецепторов α -амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионовой кислоты (AMPAR), что приводит к интернализации этих рецепторных комплексов [10 –13].Таким образом, повышенная экспрессия STEP нарушает синаптическую функцию и связана с рядом нейропсихиатрических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера [14-17]. Предполагается, что фармакологическое ингибирование STEP облегчит синаптическую дисфункцию при болезни Альцгеймера, и успешные усилия в этой области рассматриваются ниже.
2. Доменная структура основных изоформ STEP
Как и другие PTP, STEP содержит сигнатурную консенсусную последовательность [I / V] HCxAGxxR [S / T] G на своем C-конце, которая необходима для каталитической функции и восходящей киназы- взаимодействующий мотив (KIM), который участвует в связывании со всеми известными субстратами [18–22].Семейство STEP альтернативно сплайсировано из одного гена STEP ( PTPN5 ) и имеет две основные изоформы, STEP ₆₁ и STEP ₄₆, которые по-разному экспрессируются в областях мозга и во время развития [18, 23, 24] . ШАГ ₆₁ обнаружен во многих областях мозга, которые включают полосатое тело, центральное ядро миндалины, зрительный нерв, гиппокамп, неокортекс, спинной мозг, обонятельный бугорок и луковицу, а также боковую миндалину, в то время как STEP ₄₆ экспрессируется в полосатом теле, прилежащее ядро, миндалевидное тело и зрительный нерв [23, 25].STEP ₆₁ обильно экспрессируется при рождении и в течение всей взрослой жизни, тогда как STEP ₄₆ не экспрессируется до 6-го постнатального дня и увеличивается в течение первого постнатального месяца, когда он выходит на плато до взрослых уровней [24, 26]. Изоформы STEP обнаруживаются как в возбуждающих, так и в тормозных нейронах [27], а также в глии [25, 28].
STEP ₆₁ содержит 172 дополнительных аминокислоты на своем амино-конце по сравнению со STEP ₄₆. Эта область содержит два гидрофобных домена, которые необходимы для нацеливания STEP ₆₁ на эндоплазматический ретикулум и постсинаптическую плотность дендритных шипов [23, 29]; напротив, STEP ₄₆ в основном цитозольный [18].ШАГ ₆₁ имеет две области, богатые полипролином, которые, помимо домена KIM, участвуют в связывании субстрата и вносят вклад в субстратную специфичность: первый домен полипролина необходим для связывания с Fyn [30], а второй — для связывание Pyk2 [21].
Существуют две дополнительные альтернативно сплайсированные изоформы STEP: STEP ₃₈ и STEP ₂₀ [4, 18, 31, 32]. В то время как STEP ₆₁ и STEP ₄₆ оба содержат сигнатурную консенсусную последовательность PTP, STEP ₃₈ и STEP ₂₀ не содержат и являются каталитически неактивными [31].Хотя эти изоформы STEP еще предстоит полностью охарактеризовать, они обе содержат домены KIM, что позволяет предположить, что они могут служить вариантами, которые связываются с целевыми субстратами и защищают их от дефосфорилирования. Обе эти неактивные изоформы STEP содержат 10-аминокислотную последовательность на своих карбоксильных концах, которая вводится во время сплайсинга и выполняет неизвестную функцию.
3. Посттрансляционная регуляция STEP
Важно кратко рассмотреть посттрансляционную регуляцию STEP, поскольку она информирует нас о потенциальных механизмах развития болезни.Активность STEP регулируется несколькими механизмами, которые включают фосфорилирование, димеризацию, протеолитическое расщепление, убиквитинирование и локальную трансляцию (более подробный обзор см. [33]). Два из этих механизмов нормальной регуляции STEP, фосфорилирование и убиквитинирование, важно учитывать при понимании нарушения регуляции STEP при болезни Альцгеймера, которое обсуждается ниже.
Фосфорилирование протеинкиназой A (PKA) снижает активность STEP двумя способами. PKA непосредственно фосфорилирует STEP ₆₁ и STEP ₄₆ по регуляторному серину в их доменах KIM [34], создавая стерические препятствия, которые предотвращают связывание STEP с его субстратами.PKA также косвенно снижает активность STEP, фосфорилируя DARPP-32, мощный ингибитор протеинфосфатазы 1 (PP1). PP1 обычно дефосфорилирует STEP по регуляторному остатку серина в KIM-домене; таким образом, ингибирование PP1 поддерживает фосфорилирование STEP и снижает уровни дефосфорилированного активного белка STEP [35].
4. Подложки STEP
4.1. Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) Family
Открытие субстратов STEP стало важным достижением в понимании возможной функции STEP в регуляции нейрональной передачи сигналов.Два члена семейства белков MAPK являются субстратами STEP: регулируемые внеклеточными сигналами киназы 1 и 2 (ERK1 / 2) и p38 [36–39]. ERK1 / 2 участвует в синаптической пластичности и формировании памяти благодаря своей роли в стабилизации дендритных шипов, инициации локального синтеза белка в дендритах и шипах и участии в ядерной транскрипции [40, 41]. STEP дефосфорилирует регуляторные остатки Tyr ²⁰⁴ или Tyr ¹⁸⁷ в их соответствующих петлях активации, тем самым инактивируя ERK1 / 2.
Роль STEP-регуляции передачи сигналов ERK1 / 2 изучалась множеством способов, включая инфузию проницаемого через мембрану TAT- (трансактиватора транскрипции) STEP цистеина мутантному серину [TAT-STEP (C to S)]. Эта мутантная изоформа каталитически неактивна, так как остаток цистеина необходим для дефосфорилирования субстрата. Однако TAT-STEP (от C до S) все еще связывается со своими субстратами, но не высвобождает их, поскольку для высвобождения субстрата требуется дефосфорилирование; таким образом, TAT-STEP (от C до S) ингибирует нижестоящие сигнальные пути [10, 37].ERK1 / 2 необходим для развития синаптического усиления и консолидации воспоминаний о страхе в боковой миндалине (LA). Введение TAT-STEP (от C до S) крысам LA не повлияло на приобретение воспоминаний о страхе, но консолидации этих воспоминаний не произошло [42]. Мыши с нокаутом STEP (KO) дополнительно установили взаимосвязь между STEP и ERK1 / 2, поскольку у этих мышей наблюдается значительное повышение фосфо-ERK1 / 2 и повышенное фосфорилирование нижележащих мишеней ERK1 / 2, факторов транскрипции CREB и Elk1 [43, 44].Более того, мыши STEP KO способствовали обучению, зависящему от миндалевидного тела (кондиционирование страха [45]), и способствовали обучению, зависимому от гиппокампа (водный лабиринт Морриса [44]). Эти исследования подтвердили, что STEP обычно регулирует продолжительность передачи сигналов ERK1 / 2, а также предложили гипотезу, что повышенные уровни STEP могут нарушать синаптическую пластичность и формирование памяти [37].
MAPK, p38, также является субстратом STEP, но в отличие от ERK1 / 2 участвует в регуляции путей клеточной гибели и опосредованной NMDAR эксайтотоксичности [46, 47].Избыточная стимуляция глутаматом активирует внесинаптические GluN2B-содержащие NMDAR, что приводит к фосфорилированию p38; Затем p38 фосфорилирует белки-мишени, участвующие в путях гибели клеток [48]. STEP обычно дефосфорилирует Tyr ¹⁸² в активационной петле p38, инактивируя белок [13, 48]. Кроме того, в ряде исследований использовались молекулярные, кинетические и структурные анализы для понимания небольших различий в KIM-содержащих PTPs, которые влияют на их связывание с ERK2 и p38 [49-52].Примечательно, что как ERK1 / 2, так и p38 регулируют уровни экспрессии STEP посредством модуляции двух сайтов фосфорилирования, соседних с доменом KIM, и дефосфорилирование этих сайтов приводит к убиквитинизации и деградации STEP, предполагая механизм обратной связи для снижения экспрессии STEP, когда ERK1 / 2 и уровни p38 низкие [53].
Исследование Xu и его коллег [48] пролило свет на то, как STEP может регулировать как p38, так и ERK1 / 2, два белка с очень разными и противоположными функциями. Дифференциальная регуляция этих киназ с помощью STEP зависела от того, стимулировались ли синаптические или внесинаптические NMDAR.ШАГ ₆₁ быстро убиквитинируется и деградирует после синаптической стимуляции NMDAR, что приводит к активации ERK1 / 2 (но не передачи сигналов p38) и активации путей усиления синапсов и выживания нейронов. С усилением передачи сигналов глутамата вовлекаются внесинаптические NMDAR, которые способствуют активации кальпаина и расщеплению STEP ₆₁ в домене KIM. Расщепление субстрат-связывающего домена приводит к STEP-варианту (STEP ₃₃), который не может связываться и инактивировать свои субстраты.Таким образом, стимуляция внесинаптических NMDAR приводит к расщеплению STEP ₆₁ и активации p38 и путей гибели клеток. Использование пептида, соответствующего сайту расщепления кальпаина, который предотвращает расщепление STEP ₆₁, обеспечило значительную защиту нейронов от опосредованной глутаматом эксайтотоксичности [48].
4.2. GluN2B и GluA2
Ранние исследования продемонстрировали, что передача сигналов дофамина регулирует активность STEP [34]. Как упоминалось выше, стимуляция дофаминовых рецепторов D1 приводит к активации PKA и фосфорилированию и инактивации STEP.Стимуляция рецепторов D2 имеет противоположные эффекты, уменьшая фосфорилирование регуляторного остатка серина в KIM-домене и способствуя дефосфорилированию субстратов STEP [34]. Таким образом, возникла гипотеза, что, возможно, STEP лежит между передачей сигналов дофамина и передачи сигналов глутамата благодаря способности дофамина регулировать активность STEP и тем самым регулировать фосфорилирование тирозина и поверхностную экспрессию как комплексов рецепторов NMDA, так и AMPA [10, 12, 44, 54].
Глутамат является наиболее распространенным возбуждающим нейромедиатором в ЦНС и связывается как с метаботропными, так и с ионотропными рецепторами глутамата, способствуя многочисленным клеточным сигнальным путям в нейронах [55, 56].NMDAR — это ионные каналы, управляемые лигандами, состоящие из двух субъединиц GluN1 и двух субъединиц GluN2. Активация NMDAR требует связывания с рецептором как глутамата, так и глицина, а также постсинаптической деполяризации мембраны. Эти рецепторы избирательно проницаемы для ионов Ca ²⁺, которые активируют сигнальные молекулы, необходимые для долговременной потенциации (LTP) и долговременной депрессии (LTD) [57, 58]. STEP регулирует фосфорилирование субъединицы GluN2B NMDAR двумя параллельными путями: прямое дефосфорилирование GluN2B (Tyr ¹⁴⁷²), а также инактивацию нерецепторной тирозинкиназы Fyn, которая фосфорилирует GluN2B в этом сайте [30, 59].При дефосфорилировании с помощью STEP остаток Tyr ¹⁴⁷² GluN2B связывается с адапторными белками клатрина и способствует интернализации рецепторов GluN1 / GluN2B [60]. В соответствии с этим наблюдением поверхностная экспрессия рецепторных комплексов GluN1 / GluN2B повышена у мышей STEP KO [14, 44].
Влияние STEP на функцию NMDAR является значительным. Высокий уровень STEP снижает возбуждающие постсинаптические токи NMDAR (EPSC) и предотвращает возникновение высокочастотной стимуляции LTP [54].Когда STEP ингибировался функционально-ингибирующим антителом STEP, NMDAR EPSC усиливались и LTP блокировался. Введение неконкурентного агониста NMDAR дизоцилпина (MK801) и пептида, ингибирующего киназу семейства Src, предотвращает эти эффекты, предполагая роль STEP в качестве «тонического тормоза» на LTP, противодействуя опосредованному киназой семейства Src усилению активности NMDAR [54].
Как отмечалось выше, STEP быстро убиквитинируется и деградирует после синаптической стимуляции NMDAR [48], что согласуется с новой моделью, согласно которой активность STEP должна быть снижена для возникновения LTP.Это согласуется с недавним исследованием, которое обнаружило роль STEP в регуляции гомеостатической синаптической пластичности [61]. Продолжительная нейронная активность приводит к усилению регуляции STEP, что увеличивает удаление рецепторов NMDA и AMPA из синаптических мембран. Длительное ингибирование нейронов имело противоположный эффект, что привело к гипотезе о том, что тонкая настройка активности STEP необходима для поддержания надлежащих уровней этих рецепторов глутамата в синапсах.
AMPAR также участвуют в усилении синапсов и консолидации памяти.Эти рецепторы представляют собой управляемые лигандами ионные каналы, состоящие из субъединиц от GluA1 до GluA4. Они регулируют быструю синаптическую передачу, которая деполяризует постсинаптические мембраны и активирует NMDAR [56, 62]. Транспортировка AMPAR происходит в LTD и, по-видимому, регулируется тирозинфосфатазами, которые включают STEP [12, 63, 64]. Было обнаружено, что STEP регулирует дефосфорилирование Tyr субъединицы GluA2, что приводит к интернализации комплексов рецептора GluA1 / GluA2 после стимуляции mGluR [12].
Локальная трансляция STEP увеличивается после активации mGluR агонистом DHPG (S-3,5-дигидроксифенилглицин).Это приводит к дефосфорилированию тирозина субъединицы GluA2 и интернализации рецепторных комплексов GluA1 / GluA2 [12]. DHPG вызывает дефосфорилирование GluA2 и интернализацию AMPAR, которая снижается за счет улавливающего субстрат белка TAT-STEP (от C до S). Кроме того, культуры нейронов STEP KO не подвергаются DHPG-опосредованному эндоцитозу AMPAR, который восстанавливается добавлением белка TAT-STEP дикого типа к культурам STEP KO. Эти данные свидетельствуют о том, что после стимуляции mGluR активируется STEP, чтобы дефосфорилировать рецепторы GluA2, способствуя их интернализации.Согласно этой модели, поверхностная экспрессия GluA1 / GluA2-содержащих AMPARs повышена у мышей STEP KO [12, 44].
5. Нарушение регуляции STEP при болезни Альцгеймера
Нарушение регуляции STEP и рецепторов глутамата вовлечено в несколько нейропсихиатрических расстройств, включая болезнь Альцгеймера (БА) [65, 66]. При БА аномально высокие уровни A β связываются с α 7nAChR и активируют их [67–70], вызывая приток кальция и активацию кальциневрина и PP1, а также дефосфорилирование STEP в регуляторном сериновом сайте в KIM-домене [10 ].Способность STEP связываться со своими белками-мишенями увеличивается, а субстраты STEP дефосфорилируются. Чтобы подтвердить, что связывание A β с α 7nAChR и активация PP1 приводили к активации STEP, культуры нейронов, полученные от мышей α 7nAChR KO и обработанные A β , использовали для проверки того, была ли активация STEP. предотвращено в отсутствие α 7nAChR. Фактически, имело место только частичное снижение активации STEP, что позволяет предположить, что в активации STEP при БА был задействован другой механизм.
Были исследованы как мышиные модели AD, так и культуры нейронов, обработанные A β , и было обнаружено, что они имеют накопление активных STEP [14, 71–73]. Было показано, что увеличение STEP не связано с транскрипцией или трансляцией, что позволяет предположить, что, возможно, нормальная деградация STEP была нарушена. Одним из эффектов A β является ингибирование протеасомы [74, 75]. Поскольку STEP обычно разрушается через убиквитиновый протеасомный путь, было обнаружено, что увеличение активности STEP происходит из-за нарушения A β пути убиквитинового протеасомы.Таким образом, увеличение дефосфорилирования STEP в сочетании с уменьшением его деградации приводит к значительному увеличению активности STEP при AD.
6. Исследования STEP на мышиных моделях AD
Tg-2576. Модельная линия мышей Tg-2576 AD представляет собой линию трансгенных мышей, которая сверхэкспрессирует 695-аминокислотную изоформу человеческого белка-предшественника амилоида (APP). APP представляет собой интегральный мембранный белок, протеолиз которого приводит к образованию фибриллярной амилоидной формы A β , основного компонента амилоидных бляшек в головном мозге AD.Мутированный АРР, присутствующий в этой линии мышей, содержит мутации Lys ⁶⁷⁰ Asn и Met ⁶⁷¹ Leu [76], и эти мутации в АРР обнаруживаются при раннем начале семейной БА [77–79]. В возрасте 3 месяцев мыши Tg-2576 нормально выполняют когнитивные задачи, и уровни A β неотличимы от контрольных животных. Однако у мышей Tg-2576 к 10-месячному возрасту обнаруживаются когнитивные нарушения [76]. Уровни STEP являются нормальными в более ранние моменты времени, но значительно повышаются в более поздние моменты времени [72].
3xTg-AD. Линия трансгенных мышей 3xTg-AD обладает тремя отдельными мутациями. Во-первых, линия 3xTg-AD имеет ту же мутацию APP, что и у мышей Tg-2576. Во-вторых, мыши 3xTg-AD имеют мутацию пресенилина, одного из белков, включающих комплекс γ -секретаза, ответственный за расщепление APP на С-конце домена A β . В-третьих, тау мутирован в линии 3xTg-AD. Тау — это белок, связанный с микротрубочками, который стабилизирует микротрубочки за счет связывания с тубулином.Тау гиперфосфорилируется при БА, что вызывает образование парных спиральных филаментов и дестабилизацию микротрубочек. Эти парные спиральные филаменты обнаруживаются в нейрофибриллярных клубках у пациентов с БА [80].
Линия мышей 3xTg-AD имеет несколько фенотипов, согласующихся с симптомами AD человека [81, 82]. Задокументированы нарушения рабочей памяти и гиппокампа, а также нарушения циркадного ритма, которые часто присутствуют на ранних стадиях БА. Эти поведенческие и когнитивные нарушения наблюдаются в сочетании с агрегацией бляшек A β и нейрофибриллярными клубками, которые включают парные спиральные филаменты гиперфосфорилированного тау-белка [81, 82].Уровни STEP снова оказались нормальными в более ранние моменты времени, когда когнитивные функции не были затронуты, но были значительно повышены в моменты времени, когда присутствовали когнитивные дефициты. Более того, скрещивание мышей 3xTg-AD с мышами STEP KO полностью изменило когнитивный дефицит [14, 72].
7. Ингибирование STEP и модели мышей с БА
Повышение STEP при БА, а также открытие того, что генетическое сокращение STEP обращает обратный когнитивный дефицит в модели мышей с БА, подтвердили STEP как цель для открытия лекарств.Высокопроизводительный скрининг привел к открытию ингибитора STEP, гидрохлорида 8- (трифторметил) -1,2,3,4,5-бензопентатиепин-6-амина (TC-2153) [83]. Кортикальные нейроны, обработанные TC-2153, демонстрируют значительное увеличение фосфорилирования Tyr субстратов STEP GluN2B, Pyk2 и ERK1 / 2. Мыши, которым вводили TC-2153, также показали повышенное фосфорилирование Tyr субстратов STEP. Анализы фосфатазы были выполнены, сравнивая ингибирование STEP с панелью PTP, включая два очень родственных PTP, He-PTP и PTP-SL.TC-2153 был более избирательным в отношении STEP по сравнению с другими PTP. Более того, STEP обнаруживается только в коре головного мозга, тогда как родственный He-PTP обнаруживается в селезенке, а PTP-SL — в мозжечке, тканях, в которых отсутствует STEP. Мышам WT и STEP KO вводили ТС-2153 или носитель, и сравнивали фосфорилирование Tyr ERK1 / 2 и фосфорилирование Tyr Pyk2 в различных органах. Значительное увеличение pERK1 / 2 и pPyk2 наблюдалось только в лобной коре и гиппокампе, но не в тканях за пределами мозга или мозжечка, где другие члены семейства PTP дефосфорилируют ERK1 / 2 и Pyk2, но, по-видимому, не ингибируются. пользователя TC-2153.
Для определения механизма, с помощью которого TC-2153 ингибирует STEP, в анализах in vitro был добавлен глутатион (GSH). Он снизил активность TC-2153 на два порядка, что указывает на окислительный механизм ингибирования STEP. Затем STEP инкубировали с TC-2153 для мониторинга активности фермента. Через 24 часа диализа STEP оставался подавленным, что позволяет предположить, что TC-2153 привел к образованию ковалентной связи, хотя активность STEP могла быть восстановлена после инкубации с GSH или DTT.
Тандемную масс-спектрометрию с высоким разрешением проводили, чтобы определить, модифицировал ли TC-2153 цистеин активного центра STEP. Сравнивали WT STEP и мутант STEP, в котором каталитический цистеин был заменен на серин. Анализ каталитического Cys ⁴⁷² STEP в отсутствие TC-2153 выявил дисульфидный мостик между Cys ⁴⁶⁵ и Cys ⁴⁷², который не присутствовал в мутанте STEP (от C до S). Инкубация WT STEP с TC-2153 выявила присутствие de novo трисульфида в мостике Cys ⁴⁶⁵ / Cys ⁴⁷², что не наблюдалось только в WT STEP или в мутированном STEP.Эти результаты свидетельствуют о том, что цистеин в активном центре модифицируется TC-2153 и что сера (и) из ядра бензопентатиепина сохраняется.
TC-2153 был эффективен в устранении когнитивного дефицита как у 6-, так и у 12-месячных мышей 3xTg-AD [83]. В новой задаче распознавания объектов (NOR) мышам вводили либо носитель, либо TC-2153 за три часа до фазы обучения и тестировали на восстановление памяти через 24 часа. Апостериорный анализ показал, что индексы различения для объектной памяти в группе AD-TC были значительно выше, чем индексы в группе AD-Veh, в то время как мыши WT, получавшие TC-2153, не отличались от мышей WT, получавших Veh.Интересно, что не было обнаружено значительных изменений уровней бета-амилоида или фосфотау у 12-месячных мышей 3xTg-AD, что позволяет предположить, что ингибирование активности STEP было достаточным для устранения когнитивного дефицита.
Затем была проведена версия водного лабиринта Морриса с эталонной памятью [83]. Мышам 3xTg-AD ежедневно вводили TC-2153 за 3 часа до тренировки для максимальной эффективности. Это ингибирование STEP привело к обращению дефицита памяти на 5-й и 6-й дни задачи у мышей 3xTg-AD. Чтобы количественно оценить состояние памяти, во время испытания зонда через 24 часа после последнего дня сбора данных оценивалось количество попаданий мыши в круговую зону, расположенную вокруг платформы или целевой зоны, а также в противоположных квадрантах.Мыши AD не проявили предпочтения в отношении целевой зоны, в отличие от мышей AD, получавших TC-2153, которые проводили в целевой зоне столько же времени, как и мыши WT.
8. Заключение
STEP действует путем дефосфорилирования регуляторных остатков тирозина в субстратах, которые включают субъединицы как глутаматных рецепторов NMDA, так и AMPA, тем самым приводя к интернализации этих рецепторных комплексов (см. Рисунок 1). Дополнительные мишени STEP включают киназы ERK1 / 2, Fyn и Pyk2, которые инактивируются дефосфорилированием регуляторных тирозинов в их петле активации, таким образом модулируя нижестоящие сигнальные пути.Когда активность STEP повышается, как это происходит при болезни Альцгеймера, повышенная интернализация рецепторов глутамата нарушает синаптическую функцию и способствует присутствующим когнитивным дефицитам. Важно отметить, что ингибитор STEP TC-2153 значительно улучшает когнитивные функции у мышей 3xTg-AD.

Хотя этот обзор был посвящен болезни Альцгеймера, активность STEP повышена при нескольких дополнительных расстройствах, включая болезнь Паркинсона [17], злоупотребление наркотиками [84–86], синдром ломкой Х-хромосомы [16] и шизофрению [15].Более того, недавно в серии работ было показано, что низкие уровни STEP также нарушают синаптическую функцию при нескольких дополнительных расстройствах, включая хорею Хантингтона [87, 88], церебральную ишемию [89], злоупотребление алкоголем [90–92] и стрессовые расстройства [93]. –95]. Таким образом, текущая модель предполагает, что как высокие, так и низкие уровни активности STEP нарушают сигнальные пути и вносят вклад в нейропсихиатрические и нейродегенеративные расстройства, что делает STEP важным направлением будущих исследований.
Конкурирующие интересы
Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.
Вклад авторов
Мария Камцева и Джесси Бенедикт внесли равный вклад в эту работу.
Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.
Настройка вашего браузера для приема файлов cookie
Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:
В вашем браузере отключены файлы cookie.Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie.Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.
Почему этому сайту требуются файлы cookie?
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.
Что сохраняется в файле cookie?
Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.
Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.
молекул | Бесплатный полнотекстовый | Таргетинг на рецепторные белковые тирозинфосфатазы с помощью биотерапевтических средств: лучше ли снаружи, чем изнутри?
1. Введение
Фосфорилирование белкового тирозина является ключевым сигнальным событием, которое регулирует клеточные пути, участвующие в широком спектре физиологических процессов в сердечно-сосудистой, иммунной, нейрональной и метаболической системах организма. Общий уровень фосфорилирования тирозина определяется сбалансированным действием киназ и фосфатаз.Из 37 классических протеинтирозинфосфатаз (ПТФ) человека 21 являются трансмембранными белками, подобными рецепторам, и 16 — внутриклеточными нетрансмембранными белками [1,2]. Рецепторные протеинтирозинфосфатазы (RPTP), которым посвящен данный обзор, сгруппированы в 8 подтипов (R1 – R8) и имеют один трансмембранный охватывающий домен, вариабельные N-концевые внеклеточные области и либо одиночную, либо тандемную внутриклеточную фосфатазу. домен (рисунок 1). Разнообразные внеклеточные области имеют модульную архитектуру, состоящую из множества доменов, часто обнаруживаемых в молекулах клеточной адгезии, которые позволяют передавать внеклеточные события во внутриклеточную передачу сигналов.На внутриклеточной стороне большинство RPTP имеют тандемное расположение доменов PTP с проксимальным доменом мембраны, обладающим полной каталитической активностью, в то время как дистальный домен имеет либо слабую активность, либо каталитически неактивен. В настоящее время у нас есть подробное понимание структуры и механизма фосфатазные домены; однако наши знания о структуре эктодоменов RPTP и понимание их роли в регулирующей функции являются неполными. Было предложено множество механизмов регуляции RPTPs, включая активирующие и ингибирующие лиганды, индуцированную димеризацией инактивацию и модели исключения размера (эти и другие механизмы были рассмотрены в другом месте [3,5,6]).Не существует объединяющей модели регуляции, и хотя некоторые RPTP имеют несколько лигандов, многие другие являются рецепторами-сиротами или, как полагают, функционируют в отсутствие лиганда. Чтобы дать информацию для обсуждения в последующих разделах этой статьи, мы даем краткое объяснение модели ингибирующего клина и модели димеризации с головы до пят. Обе модели предлагают механизмы регуляции RPTP, включая димеризацию и ингибирование. Модель ингибирующего клина была первоначально предложена на основе кристаллической структуры одного каталитического домена PTP из PTPRα, который кристаллизовался в виде димера с последовательностью около N-конца, клина, закрывающего активный сайт другого домена PTP в димере. [7,8].Последующие эксперименты с другими полноразмерными RPTP продемонстрировали, что гомодимеризация ведет к ингибированию активности фосфатазы, что приводит к гипотезе о том, что это общий регуляторный механизм с участием клиновидной области. Вторичная структура этой области (спираль-поворот-спираль) консервативна во всех классических PTP, хотя консервативность аминокислот низкая [2]. Однако эта модель противоречива, так как она несовместима со структурами тандемных доменов PTP из множества RPTPs [9,10], а ингибированное димерное состояние с участием клина не наблюдается ни в какой другой структуре PTP [10].Альтернативная и отличная модель регуляции RPTPγ и RPTPζ предполагает гомодимеризацию тандемного фосфатазного домена с головы до ног, в которой активный сайт активного фосфатазного домена перекрывается дистальным доменом фосфатазы от димерного партнера, что приводит к ингибированию активности фосфатазы [10]. Исследования последних десятилетий установили, что аберрантная передача сигналов PTP через генетические мутации или измененные уровни экспрессии связана со многими заболеваниями человека, а исследования на мышах с нокаутом PTP выявили потенциальные терапевтические возможности для ингибиторов PTP (обзор в [11,12,13,14,15]).Проблемы, связанные с разработкой низкомолекулярных препаратов на основе PTP, хорошо задокументированы, и пока нет клинически одобренных лекарств, нацеленных на PTP, хотя недавние заметные разработки включали идентификацию соединения SHP099 [16], белка-тирозина, содержащего src гомологию 2. ингибитор -фосфатазы (SHP2) для лечения рака и низкомолекулярные ингибиторы PTP (LMPTP) для лечения диабета [17]. Здесь мы предоставляем обновленную информацию о развивающейся области биотерапевтических средств, нацеленных на рецепторы PTP, для CD148, VE-PTP, RPTPσ, CD45, RPTPγ и RPTPζ, а также обсуждение будущего потенциала в этой области.
2. Предпосылки к используемым в настоящее время биотерапевтическим средствам
Терапевтические антитела обладают множеством преимуществ, о чем свидетельствует быстро увеличивающееся количество антител, используемых в клинической практике, и значительное количество антител в стадии разработки [18]. Для RPTP антитела могут быть направлены на менее консервативные области эктодомена с высокой специфичностью и аффинностью, избегая токсичности вне мишени. Моноклональные антитела и другие биотерапевтические препараты могут иметь различные механизмы действия, которые невозможно достичь с помощью малых молекул [19].Например, связывание антитела с лигандом, растворимым или ассоциированным с клеткой, может препятствовать активации терапевтической мишени. Бевацизумаб (антиваскулярный фактор роста эндотелия, VEGF), инфликсимаб (противоопухолевый фактор некроза, TNF) и экулизумаб (антикомплемент C5) являются примерами одобренных антител с этим механизмом терапевтического действия при онкологии, воспалительных заболеваниях и гематологии. соответственно. Кроме того, антитела могут стабилизировать определенную конформацию неактивного рецептора, способствовать интернализации рецептора на клеточной поверхности, блокировать связывание лиганда, напрямую конкурируя за сайт связывания лиганда, или модулировать состояние олигомеризации рецептора.Примеры таких антител включают трастузумаб (рецептор эпидермального фактора роста человека, антитело, блокирующее HER2) и цетуксимаб (рецептор эпидермального фактора роста, блокирование EGFR). Другие функциональные эффекты антител могут быть опосредованы областью кристаллизуемого фрагмента (Fc), опосредующей функции уничтожения клеток. Кроме того, моноклональные антитела часто имеют гораздо более длительный период полужизни, чем низкомолекулярные соединения, что позволяет снизить частоту дозирования [20]. Различия в концентрации в плазме у людей могут быть ниже по сравнению с небольшими молекулами [21].На этапе разработки лекарств было документально подтверждено, что скорость истирания намного ниже, чем для малых молекул [22]; однако у них есть ограничение, заключающееся в том, что производственные затраты значительно выше.
3. Терапевтический потенциал биотерапевтических средств, нацеленных на CD148 (PTPRJ)
CD148, первоначально называемый фосфатазой-1 с повышенной плотностью или DEP-1 [23], является членом подтипа рецепторных PTP R3 вместе с тирозинфосфатазой эндотелия сосудов. (VE-PTP), гломерулярный эпителиальный белок 1 (GLEPP1), тирозинфосфатаза 1, связанная с раком желудка (SAP1), и тирозин-протеинфосфатаза Q рецепторного типа (PTPRQ).Структурно эта группа RPTP определяется эктодоменом, состоящим из множества фибронектиновых повторов типа III и одного каталитического домена фосфатазы (Рис. 1). Число FNIII-подобных повторов колеблется от 9 в CD148 до 17 в VE-PTP. CD148 широко экспрессируется как в кроветворных клетках (тромбоцитах, Т-клетках, В-клетках и макрофагах), так и в негематопоэтических клетках (эндотелиальные клетки, фибробласты и гладкомышечные клетки, а также клетки щитовидной железы). Takahashi et al. разработали моноклональное антитело (Ab1) против эктодомена CD148 и исследовали влияние этого антитела на рост эндотелиальных клеток [24].Антитело подавляло стимулированный сывороткой рост линий эндотелиальных клеток и блокировало образование сосудов в анализе ангиогенеза роговицы у мышей in vivo. Примечательно, что эти эффекты наблюдались только с двухвалентным (интактным) антителом, а не с моновалентным (фрагмент Fab). Исследование механизма действия антитела в экспериментах по маркировке поверхности биотином исключило влияние на экспрессию CD148 на поверхности клеток, в то время как эксперименты на клетках яичника китайского хомячка (СНО), экспрессирующих конструкции CD148, показали, что биологический эффект антитела отсутствует в клетках, экспрессирующих каталитически неактивный CD148 ( конструкция, в которой ключевой каталитический остаток цистеина в активном центре мутирован на серин (мутант C / S), или конструкция CD148, лишенная цитоплазматического домена, что указывает на то, что для биологического эффекта требуется функциональный домен фосфатазы.Анализ влияния антитела на статус фосфорилирования субстратов CD148 (ERK1 / 2 и c-Met) показал, что антитело увеличивало активность ассоциированной с CD148 фосфатазы, что приводило к снижению фосфорилирования субстрата. Опять же, этот эффект наблюдали только с двухвалентным антителом, а не с Fab-фрагментом, а эффекты на другие фосфопротеины, которые не являются субстратами CD148, отсутствовали. Сообщалось также о антителозависимом блоке прогрессирования клеточного цикла (фаза G0 / G1), который коррелирует с ингибированием пролиферации клеток.Авторы предположили, что олигомеризация эктодомена, индуцированная двухвалентным антителом, но не Fab-фрагментом, привела к повышенной активности фосфатазы, и это был потенциальный механизм биологических эффектов антитела (рис. 2). Хотя умеренное увеличение активности фосфатазы наблюдалось после инкубации клеток с двухвалентным антителом, о влиянии на состояние олигомеризации CD148 не сообщалось, и, возможно, существует несколько других механизмов, которые могут быть задействованы, как мы обсудим ниже.Один из возможных механизмов действия этого антитела может включать модуляцию связывания лиганда с эктодоменом, хотя для определения механистической основы этого эффекта необходимы дальнейшие исследования. В настоящее время описаны два лиганда CD148, тромбоспондин-1 (TSP-1) и синдекан-2, хотя они не были известны на момент публикации исследований антитела Ab1 [25,26]. Оба лиганда имеют сходные эффекты на рост клеток: TSP-1 опосредует повышенную каталитическую активность CD148, что приводит к дефосфорилированию субстратных белков и ингибированию роста эндотелиальных клеток; в то время как взаимодействие CD148 с синдеканом-2 стимулирует клеточную адгезию и образование очаговой адгезии, потенциально приводя к подавлению пролиферации и роста клеток.Можно предположить, что влияние антитела Ab1 на увеличение величины или продолжительности эффектов лиганда будет соответствовать его биологическому действию (рис. 2). Хотя вызванные антителом Ab1 изменения в экспрессии на поверхности клеток CD148 были незначительными, возможно, что модуляция активности CD148 антителом может приводить к изменениям в экспрессии на клеточной поверхности и активности рецепторов факторов роста, которые взаимодействуют с CD148, тем самым приводя к биологическому эффекту. Tarcic et al. и другие группы продемонстрировали, что CD148 подавляет сигналы от рецепторов различных факторов роста (рецептор тромбоцитарного фактора роста; рецептор фактора роста гепатоцитов, рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), и в этом случае рецептора EGF CD148 ингибирует зависимую от фосфорилирования активацию рецептора на плазматической мембране и транслокацию рецептора в эндосомы.Именно последнее событие, перемещение активного рецептора, поддерживает долгосрочную передачу сигналов [27]. Молчание CD148 с помощью siRNA приводит к потере физического взаимодействия EGFR и CD148, вызывая усиленные ответы EGF, такие как активация каскада митоген-активируемых протеинкиназ, и стимулирование пролиферации клеток. Точно так же можно ожидать, что антитело CD148, которое нарушает взаимодействие тирозинкиназы рецептора фактора роста с CD148, усилит ответы фактора роста. Как это может коррелировать с эффектами антитела Ab1, а именно с повышенной активностью фосфатазы и ингибированием пролиферации клеток, неясно.Одно из возможных объяснений может быть связано с отчетом Brunner et al. что CD148 подавляет рецептор урокиназы (uPAR), который считается важным для пролиферации эндотелиальных клеток и ангиогенеза [28]. Эпитоп антитела Ab1 на эктодомене CD148 представляет особый интерес с точки зрения потенциального объяснения механистической основы действие антител. Эпитоп был картирован на 8-ми аминокислотную последовательность (324-QSRDTEVL-331), которая, как предполагается, формирует 3-й фибронектин-подобный домен CD148 (аминокислоты 271-364) [24].Область имеет два однонуклеотидных полиморфизма, которые приводят к несинонимичным заменам: rs1566734 (A1176C, Q276P) и rs1503185 (G1326A, R326Q). Эти полиморфизмы демонстрируют сильное неравновесное сцепление, и было высказано предположение, что присутствие 276P и 326Q может быть связано с более низкой активностью фосфатазы. В одном исследовании аллелей PTPRJ и колоректального рака была обнаружена значительная потеря аллеля A (A1176C, Q276), что позволяет предположить, что это может быть аллель устойчивости к раку, основанный на предположении, что CD148 имеет функции супрессора опухоли, и что аллель C ( 276P форма CD148) имеет пониженную активность [29].Аналогичным образом Rollin et al. пришли к выводу, что тромбоциты пациентов с аллелями 276P / 326Q CD148 были гипочувствительны к активирующим стимулам, связанным со снижением активности CD148, и это обеспечивало защитный эффект от индуцированной гепарином тромбоцитопении [30]. Для объяснения эффекта этих аминокислотных замен были предложены различные объяснения: введение торсионного стресса, потеря положительного заряда, модификация способности связывания лиганда или влияние на компартментализацию CD148 в сигнальный комплекс мембраны.Также было высказано предположение, что димеризация эктодомена может регулировать активность фосфатазы, как сообщалось для SAP1 и GLEPP1, которые тесно связаны с CD148 [31,32]. Для определения точного механизма требуется дальнейшее расследование; однако эффект замен предполагает, что это ключевая область, вовлеченная в процесс активации / инактивации CD148. Вполне возможно, что связывание антител может мешать этим событиям, и это может лежать в основе механизма действия моноклонального антитела Ab1.Другие исследования также продемонстрировали биологические эффекты CD148-направленных антител, которые имеют терапевтическое значение. В исследованиях передачи сигналов Т-лимфоцитами CD148 негативно регулировал активацию рецепторов Т-клеток, и этот эффект нейтрализовался антителом против CD148 (клон A3), что приводило к усилению пролиферации Т-клеток и повышенной экспрессии поверхностных антигенов Т-клеток [33]. Кроме того, экспрессия мРНК CD148 повышается в пораженных суставах мышей с экспериментальным артритом и в суставах человека с артритом, в первую очередь на макрофагах и Т-клетках, где она регулирует воспалительный ответ, и была предложена в качестве терапевтической мишени [34].Обработка макрофагов моноклональным антителом против CD148 ингибировала активацию макрофагов, в частности, хемотаксис и распространение, индуцированные цитокиновым колониестимулирующим фактором (CSF-1), что в совокупности предполагает, что антитела против CD148 могут иметь потенциальное применение при артрите или других заболеваниях. воспалительные заболевания [35]. В дополнение к биологическим эффектам, наблюдаемым с антителами против CD148, также сообщалось об эффектах циклических пептидов; однако эти эффекты требуют исключительно высоких концентраций (160 мкМ), что повышает вероятность нецелевых эффектов [36].Исследования мышей с нокаутом также привели к предположению, что препараты, блокирующие CD148, могут иметь потенциал в качестве терапевтических средств для лечения астмы, диабета и тромбоза, а биологические агенты, нацеленные на эктодомен, могут иметь преимущества по сравнению с небольшими молекулами. Генетическая инактивация гена PTPRJ, который кодирует CD148, защищала мышей от гиперчувствительности дыхательных путей в двух разных моделях астмы. Доказано, что защитные эффекты были опосредованы потерей регуляции CD148 нерецепторных тирозинкиназ семейства Src в гладких мышцах дыхательных путей и последующим снижением сократимости, а не ослаблением иммунного ответа [37].В двух других независимых исследованиях мышей с нокаутом PTPRJ, соблюдающих диету с высоким содержанием жиров, мыши с нокаутом показали повышенную чувствительность к инсулину и улучшенную толерантность к глюкозе за счет влияния на передачу сигналов инсулина в скелетных мышцах, печени и жировой ткани [38,39] . Кроме того, недавнее исследование показало, что передача сигналов лептина усиливается у мышей с дефицитом PTPRJ, и они демонстрируют меньшую прибавку в весе, чем мыши дикого типа, из-за пониженного потребления пищи, в основном за счет воздействия на передачу сигналов в печени и мозге [40]. Исследования тромбоза и гемостаза у мышей с дефицитом CD148 выявили, что, хотя у мышей с дефицитом отсутствует серьезная предрасположенность к кровотечению, образование тромба значительно замедлялось, пиковый размер тромба уменьшался, а тромбы отступали быстрее [41,42].В совокупности эти захватывающие результаты предполагают множество потенциальных терапевтических возможностей для лекарств, блокирующих CD148, а нацеливание на эктодомен с использованием моноклональных антител дает преимущества с точки зрения достижения специфичности и обхода проблем, связанных с высокозаряженными низкомолекулярными ингибиторами фосфатазы, не проницаемыми для клеток.
4. Терапевтический потенциал биотерапевтических средств, нацеленных на VE-PTP (PTPRB)
Сосудистая эндотелиальная протеинтирозинфосфатаза (VE-PTP) представляет собой специфичный для эндотелиальных клеток RPTP, который играет важную роль в поддержании целостности сосудов и ангиогенеза.VE-PTP связывается с кадгерином эндотелия сосудов (VE-кадгерин), соединительной молекулой адгезии, которая является ключевой для поддержания целостности сосудов, а также регулирует рецептор ангиопоэтина Tie-2 и рецептор фактора роста VE-2 (VEGFR-2). В недавних исследованиях был оценен потенциал антител против VE-PTP и ингибитора VE-PTP для использования при сосудистых заболеваниях и в качестве терапевтических агентов против метастазов рака груди, отека желтого пятна, неоваскуляризации в глазах и инсульта [39 , 40,41,42,43].Антитела, направленные на эктодомен VE-PTP, вызывают увеличение кровеносных сосудов в эксплантатах аллантоиса эмбрионов мыши, имитируя эффекты, наблюдаемые при делеции гена VE-PTP [43]. Анализ механизма показал, что необходимо присутствие тирозинкиназы рецептора ангиопоэтина Tie-2, и что антитела избирательно вытесняют VE-PTP из Tie-2, запуская активацию Tie-2 и эндоцитоз VE-PTP, его подавление от поверхность клетки и последующая деградация (рис. 3).Кроме того, антитела, блокирующие VE-PTP, противодействовали утечке из сосудов, вызванной медиаторами воспаления, и трансмиграция лейкоцитов через барьер эндотелиальных клеток снова снижалась за счет механизма, включающего Tie-2 [44]. То же самое антитело против VE-PTP, которое, как ранее было показано, активирует Tie-2, было протестировано на мышиных моделях неоваскулярной возрастной дегенерации желтого пятна (AMD). AMD является ведущей причиной необратимой слепоты, характеризующейся аномальным ростом новых кровеносных сосудов под или внутри желтого пятна сетчатки, которое отвечает за зрение с высоким разрешением.Внутриглазная инъекция антитела подавляла неоваскуляризацию глаза, и аналогичные результаты были получены при системном введении низкомолекулярного ингибитора VE-PTP, AKB-9778, который также подавлял VEGF-индуцированную утечку сосудов, которая имеет отношение к диабетическому макулярному отеку [45]. Исследования демонстрируют, что блокирование VE-PTP либо с помощью антитела, либо с помощью небольшой молекулы может иметь терапевтический эффект с клинической точки зрения. В ходе фазы I клинического исследования повышения дозы с системным введением AKB-9778 в течение четырех недель не было выявлено никаких проблем с безопасностью [46].Также было проведено исследование фазы II, в котором оценивалась эффективность AKB-9778 отдельно или в комбинации с ранибизумабом, VEGF-нейтрализующим антителом, у пациентов с диабетическим макулярным отеком (DME) [47]. Результаты исследования показали, что монотерапия дозой AKB-9778, использованной в исследовании, не была жизнеспособным подходом к лечению DME; однако комбинированная терапия системным AKB-9778 и внутриглазными инъекциями ранибизумаба приводила к значительно большему снижению DME, чем монотерапия ранибизумабом.Было бы интересно установить, является ли антитело против VE-PTP, вводимое внутриглазной инъекцией, более эффективным, чем системное AKB-9778, и может ли такой агент предложить некоторые преимущества благодаря присущей ему высокой аффинности и селективности в отношении VE-PTP. Помимо заболевания глаз, ингибитор AKB-9778 был оценен на моделях метастазов рака молочной железы у мышей и экспериментальных моделях инсульта. Исследования in vitro и in vivo на моделях рака груди показали, что препарат нарушает ангиогенез и замедляет рост микрометастазов, ограничивая экстравазацию опухолевых клеток.Препарат также увеличивал перфузию опухоли, что рассматривалось как преимущество для усиления реакции на цитотоксическое лечение [48]. В исследованиях экспериментального инсульта нарушение, связанное с нарушением гематоэнцефалического барьера, повышенной проницаемостью и размером удара, было устранено активацией передачи сигналов Tie2 с использованием ингибитора VE-PTP [49]. Следовательно, и метастазы, и инсульт могут быть другими терапевтическими применениями, в которых антитела против VE-PTP имеют потенциал.
5. Терапевтический потенциал биотерапевтических средств, нацеленных на RPTPσ (PTPRS)
Сигма протеинтирозинфосфатазы рецепторного типа (RPTPσ) функционирует в нервной системе, чтобы контролировать рост и восстановление аксонов, и в нескольких недавних исследованиях изучается потенциал фармакологического вмешательства в этом рецептор как подход к усилению регенерации нейронов после травмы или заболевания.Кроме того, идентификация RPTPσ в клетках выстилки суставов, называемых фибробластоподобными синовиоцитами (FLS), привела к предположению, что нацеливание на RPTPσ может обеспечить новый подход к лечению ревматоидного артрита; в то время как другие недавние отчеты предоставили доказательства того, что RPTPσ важен для подавления иммунных и аутоиммунных реакций, и избирательная активация этого пути может быть эффективным лечением рассеянного склероза и связанных с ним расстройств. Здесь мы обсуждаем эти захватывающие области и прогресс в разработке биологических агентов, нацеленных на RPTPσ.
RPTPσ является членом подсемейства лейкоцитарных антиген-связанных (LAR) RPTP (тип IIa) наряду с RPTPδ и LAR. Это подсемейство RPTP имеет эктодомен, состоящий из трех иммуноглобулиноподобных (Ig) повторов и восьми фибронектиновых повторов типа III (FN3). Цитоплазматическая часть содержит тандемную пару доменов PTP (D1 и D2), из которых только проксимальный домен мембраны (D1) является каталитически активным. RPTPσ связывает боковые цепи гликозаминогликанов (GAG) протеогликанов, включая хондроитинсульфат протеогликан (CSPG) и гепарансульфат протеогликан (HSPG), причем CSPG обычно ингибируют, а HSPG способствуют удлинению аксонов (рис. 4).Сайт связывания GAG расположен в первом Ig-подобном домене (Ig1) и содержит кластер консервативных лизинов и аргининов, которые участвуют во взаимодействии с боковыми цепями хондроитинсульфата [50]. Модель локализации, включающая либо кластеризацию, либо отталкивание RPTPσ, объясняющая различные функциональные эффекты HSPG и CSPG на рост аксонов, была предложена, в которой HSPG, действующие цис на поверхности клетки, способствуют олигомеризации RPTPσ, в то время как CSPG, действующие в транс, представленные внеклеточными матрицы противодействуют этому эффекту [51].Различные эффекты объясняются сильно сульфатированными боковыми цепями GAG в HSPG, но не в CSPG, что приводит к кластеризации RPTPσ и, как следствие, неравномерному распределению активности фосфатазы по поверхности клетки. Это дало бы создать области с более высокими уровнями фосфотирозина, в которых был истощен RPTPσ, что могло бы усилить сигнальные события, участвующие в расширении нейронов (Рисунок 4). Ранние исследования нейронов мышей с нокаутом RPTPσ определили, что нарушение гена RPTPσ увеличивает способность аксонов проникать в области нервных поражений, обогащенных ингибирующими CSPG, и выявили, что функция блокирует антитела, растворимые конструкции эктодоменов или низкомолекулярные соединения, способные блокировать эффекты CSPG обеспечит новый терапевтический подход к регенерации нейронов [50,52] (рис. 4).Несколько недавних исследований реализовали этот принцип на практике. В модели повреждения спинного мозга взрослой крысы проницаемый для мембраны пептид клиновидного домена RPTPσ восстанавливает значительную иннервацию спинного мозга ниже уровня повреждения и способствует функциональному восстановлению как опорно-двигательной, так и мочевыводящей систем [53]. Точно так же в сердце мыши после операции по индукции инфаркта миокарда проницаемый пептид клиновидного домена RPTPσ восстанавливает симпатическую иннервацию, имитируя эффекты генетической делеции RPTPσ.Реиннервация также сделала сердца устойчивыми к аритмиям, вызванным изопреналином [54]. Хотя точный механизм, с помощью которого функционирует пептид клиновидного домена RPTPσ, неизвестен, а специфичность может быть проблемой, поскольку некоторые RPTP имеют предполагаемый клиновидный домен [55], результаты подчеркивают терапевтический потенциал этого подхода у пациентов, перенесших спинной мозг. травма или инфаркт миокарда. Регулирующие функцию антитела, нацеленные на эктодомен RPTPσ, предлагают потенциальный альтернативный терапевтический подход.Wu et al. разработали анализ расщепленной люциферазы для мониторинга димеризации RPTPσ в живых клетках с целью использования системы для идентификации антител к RPTPσ, которые модулируют его активность [56]. Они продемонстрировали, что гепарин, аналог гепарансульфата, способствует димеризации RPTPσ, тогда как хондроитинсульфат ингибирует димеризацию и увеличивает активность фосфатазы RPTPσ. Было протестировано несколько антител, и было идентифицировано антитело (4.5H5), которое индуцировало димеризацию и способствовало разрастанию нейритов в клетках нейробластомы SH-SY5Y, что соответствует терапевтическому потенциалу [49].Недавно, с идентификацией высоких уровней экспрессии RPTPσ в артритных фибробластоподобных синовиоцитах (FLS), специализированных клетках синовиальной оболочки, которые при ревматоидном артрите играют важную роль в деструктивном воспалении суставов, RPTPσ был идентифицирован как терапевтическая мишень для ревматоидного артрита [57 ]. Как и в нейронах, активность RPTPσ регулируется протеогликанами. Большой аггрекан CSPG является основным протеогликаном хряща [58], в то время как другие протеогликаны клеточной поверхности, такие как семейство молекул синдекана, в основном содержат боковые цепи гепарансульфата и участвуют в соединении поверхности клеток с подлежащим внеклеточным матриксом, вместе с широким спектром других биологических функций.В модели ревматоидного артрита на мышах синдекан-4 был идентифицирован как важная молекула в прикреплении фибробластов и повреждении хряща, шаг, который признан необратимым и является «точкой невозврата» в разрушении суставов при артрите [59]. Дуди и его коллеги выяснили задействованные механизмы, определив ключевую роль RPTPσ, и продемонстрировали, что белок-ловушка RPTPσ снижает тяжесть артрита (Рисунок 4). Эксперименты по антисмысловому нокдауну синдеканов на FLS определили, что синдекан-4 является HSPG, который физиологически регулирует RPTPσ в FLS.Дальнейшие эксперименты продемонстрировали in vivo, что белок-приманка снижает инвазию FLS в хрящ и снижает тяжесть артрита на мышиной модели артрита [57]. Вместе эти захватывающие открытия показывают, что нацеливание на взаимодействие RPTPσ синдекана-4 в FLS может быть эффективным лечением ревматоидного артрита. Было предложено, чтобы подходящие агенты можно было комбинировать с существующими модифицирующими заболевание противоревматическими препаратами или использовать в качестве монотерапии у пациентов, у которых заболевание в большей степени вызвано активацией FLS, и новый подход будет иметь то преимущество, что не вызывает значительного иммунного подавление.Однако, как мы обсудим ниже, такой подход не может быть лишен иммунологических модулирующих эффектов, поскольку недавно было сообщено, что RPTPσ является важным ингибирующим рецептором для нескольких типов иммунных клеток и обладает провоспалительной активностью для определенных типов клеток. конститутивное взаимодействие RPTPσ и синдекана-4 было продемонстрировано как потенциальный терапевтический подход к ревматоидному артриту, недавние исследования выявили важную роль RPTPσ в нескольких типах иммунных клеток, что привело к предположению, что нацеливание на RPTPσ также может быть терапевтической стратегией для некоторые воспалительные или аутоиммунные заболевания.Бунин и др. продемонстрировали, что RPTPσ экспрессируется на плазматических дендритных клетках (pDC), которые являются ключевыми продуцентами интерферона α (IFNα) в ответ на вирусы [60]. Активация pDC привела к быстрой потере экспрессии RPTPσ на поверхности клеток либо из-за интернализации, либо из-за выхода из мембраны, а потеря экспрессии коррелировала с гиперчувствительностью pDC и продукцией IFNα. Авторы также обнаружили, что делеция RPTPσ из дендритных клеток у мышей, также дефицитных по связанной фосфатазе LAR, была связана с легким колитом, что коррелирует с предыдущим исследованием, в котором сообщалось, что у мышей с нокаутом RPTPσ развивается легкий колит и что полиморфизмы гена PTPRS связаны язвенному колиту [61].Как и в исследованиях регуляции RPTPσ в нейронах и фибробластах, обсужденных выше, лиганд HSPG, глипикан и лиганд CSPG, нейрокан, активировали и ингибировали передачу сигналов RPTPσ, соответственно. Антитело к RPTPσ вызывало эффекты, согласующиеся с агонистом RPTPσ, ингибируя активацию pDC, что позволяет предположить, что это может быть терапевтическим подходом для лечения колита (рис. 4). Авторы также предположили, что противоположная стратегия селективного ингибирования RPTPσ может быть использована для усиления иммунного ответа при лечении хронической вирусной инфекции или опухолей.Кроме того, Ohtake et al. определили, что RPTPσ влияет на активацию дендритных клеток, дифференцировку Т-лимфоцитов и активность регуляторных Т-клеток [62]. Делеция RPTPσ у трансгенных мышей или использование пептида-антагониста из 17 аминокислот (обозначенного sIg1; KPRVTWNKKGKKVNSQR), соответствующего первому домену Ig RPTP, который важен для связывания лиганда, вызывает провоспалительное состояние, которое усиливает симптомы экспериментального аутоиммунного энцефаломиелит (EAE), животная модель рассеянного склероза (MS).Авторы подчеркивают, что агент с противоположными биологическими эффектами, а именно избирательная активация пути RPTPσ, может стать эффективной стратегией для MS.
6. Терапевтический потенциал биотерапевтических средств, нацеленных на CD45 (PTPRC)
RPTP CD45 (также называемый общим лейкоцитарным антигеном) экспрессируется на всех гематопоэтических клетках, за исключением тромбоцитов и эритроцитов, и функционирует как ключевой регулятор Т- и В-клеток. сигнализация. Он является единственным членом подтипа R1 / R6 RPTP и состоит из внеклеточной области, короткого трансмембранного сегмента и тандемных доменов PTP в цитоплазматической области.Множественные изоформы CD45 генерируются сложным альтернативным сплайсингом экзонов во внеклеточном домене молекулы, которые экспрессируются специфическим для клеточного типа образом в зависимости от клеточной дифференцировки и статуса активации [63]. Он был мишенью иммунотерапевтических средств в нескольких исследованиях в качестве предварительной обработки перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), которая используется при злокачественных и незлокачественных гематологических нарушениях. Целью кондиционирования является разрушение гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге хозяина и облегчение приживления за счет иммуносупрессии хозяина.Современные подходы к кондиционированию включают облучение всего тела с химиотерапевтическими препаратами или без них, и, поскольку они не являются целевыми, они могут иметь серьезные побочные эффекты из-за цитотоксического и генотоксического воздействия на здоровые ткани. Ожидается, что новые кондиционирующие агенты на основе антител будут иметь гораздо меньшую токсичность, не связанную с мишенью, и моноклональные антитела против CD45 привлекли большое внимание в этой роли. Немеченые антитела к CD45 были протестированы; однако они истощили только лимфоидные клетки, и для истощения гемопоэтических стволовых клеток потребовалась дополнительная химиотерапия [64,65].Антитела против CD45, меченные радиоактивным изотопом ¹³¹ I, были протестированы в фазах I и II испытаний с химиотерапевтическими агентами в качестве кондиционирующих агентов перед ТГСК при остром лейкозе [66,67]. Более поздние усилия были сосредоточены на антителах, меченных α-излучателями, а не β-излучателями, поскольку они имеют более короткий диапазон и более высокую линейную передачу энергии, что означает снижение токсичности сторонних наблюдателей, когда поражаются нецелевые клетки, расположенные рядом с клетками-мишенями [ 68]. Недавно Palchaudhuri et al.сообщили о захватывающих результатах с использованием антитела CD45, конъюгированного с сапорином растительного токсина (CD45-SAP), в качестве иммунотоксина, специфичного для гемопоэтических клеток [69] (рис. 5). Сапорин оказывает свое цитотоксическое действие как за счет ингибирования синтеза белка за счет своей N-гликозидазной активности, которая расщепляет 28 S рРНК эукариотических рибосом, так и за счет фрагментации геномной ДНК посредством активности ДНКазы. Сам по себе он не усваивается эффективно и не токсичен, но при конъюгации с антителом к антигену клеточной поверхности, который быстро интернализуется посредством эндоцитоза, он становится мощным токсином [70,71].Агент CD45-SAP эффективно кондиционирует иммунокомпетентных мышей для HSCT и сводит к минимуму нежелательную токсичность по сравнению с обычным кондиционированием всего тела облучением, что указывает на то, что это может быть многообещающим подходом в будущем.
7. Терапевтический потенциал биотерапевтических средств, направленных на RPTPγ и RPTPζ (PTPRG и PTPRZ1)
RPTPs RPTPγ и RPTPζ образуют подсемейство R5 RPTP с внеклеточным доменом карбоангидразы, доменом, подобным фибронектину типа III, и внутриклеточным тандемным доменом фосфатазы.Обе молекулы высоко экспрессируются в центральной нервной системе (ЦНС), а RPTPγ широко экспрессируется во многих периферических тканях, включая лейкоциты, эпителиальные клетки и эндокринные клетки различных органов [72,73,74]. RPTPγ, как известно, действует как опухолевый супрессор при различных формах рака [75], и недавний отчет продемонстрировал, что RPTPγ-направленные моноклональные антитела могут быть использованы в качестве инструмента для обнаружения биомаркеров при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) [76]. В группе пациентов с недавно диагностированным ХМЛ Vezzalini et al.использовали антитело против RPTPγ (TPγ B9-2) для подтверждения подавления регуляции RPTPγ при постановке диагноза и продемонстрировали, что после лечения ингибитором тирозинкиназы его экспрессия восстанавливается вместе с возвращением к нормальному кроветворению [76]. В то время как RPTPγ и RPTPζ имеют высокий уровень уровень экспрессии ЦНС является общим, они различаются по своим паттернам экспрессии, причем RPTPγ обнаруживается почти исключительно на нейронах, а RPTPζ локализован на обеих глиальных клетках, особенно на олигодендроцитах и их клетках-предшественниках, которые важны для миелинизации нервных аксонов и нейронов [77,78, 79].Другое ключевое отличие состоит в том, что RPTPζ, в отличие от RPTPγ, сильно модифицирован боковыми цепями хондроитинсульфата, которые необходимы для высокоаффинного связывания ингибирующих лигандов, таких как плейотропин, мидкин и интерлейкин-34 [79]. Недавнее исследование Kuboyama et al. представили элегантную модель регуляции RPTPζ с помощью хондроитинсульфата и плейотропина и ее значение для демиелинизации в областях мозга при рассеянном склерозе (рис. 6). Было обнаружено, что хондроитинсульфатная модификация RPTPζ является существенной для поддержания RPTPζ в мономерном активном состоянии, связанном с ингибированием дифференцировки клеток-предшественников олигодендроцитов (OPC).Было обнаружено, что плейотропин является лигандом, ответственным за индукцию дифференцировки OPC и связанную миелинизацию во время развития мозга, связываясь с отрицательно заряженными боковыми цепями хондроитинсульфата и индуцируя кластеризацию и инактивацию RPTPζ с помощью модели с головы до ног [10 ]. При РС считается, что протеогликаны хондроитинсульфата в очагах поражения препятствуют связыванию плейотропина с RPTPζ, вызывая ингибирующий эффект на ремиелинизацию [80]. Антитела к RPTPζ, протестированные в этом исследовании, не усиливали дифференцировку OPC; однако возможно, что в будущем модуляция этого пути может быть достигнута с помощью других биотерапевтических средств, моноклональных антител или гибридных белков в качестве стратегии борьбы с РС.
Белковая тирозинфосфатаза PTPN1 модулирует рост клеток и ассоциируется с плохим исходом нейробластомы человека | Диагностическая патология
1.
Maris JM, Hogarty MD, Bagatell R, Cohn SL. Нейробластома. Ланцет. 2007. 369 (9579): 2106–20.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
2.
Matthay KK, Maris JM, Schleiermacher G, Nakagawara A, Mackall CL, Diller L, Weiss WA. Нейробластома.Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 16078.
PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
3.
Цубота С., Кадомацу К. Происхождение и механизмы возникновения нейробластомы. Cell Tissue Res. 2018; 372 (2): 211–21.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
4.
Во К.Т., Мэттэй К.К., Нойхаус Дж., Лондон ВБ, Герой Б, Амброс П.Ф., Накагавара А., Миниати Д., Уиллер К., Пирсон А.Д. и др.Клинические, биологические и прогностические различия в зависимости от локализации первичной опухоли в нейробластоме: отчет международного проекта группы риска нейробластомы. J Clin Oncol. 2014. 32 (28): 3169–76.
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
5.
Brodeur GM. Спонтанный регресс нейробластомы. Cell Tissue Res. 2018; 372 (2): 277–86.
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
6.
Mohlin SA, Wigerup C, Pahlman S. Агрессивность нейробластомы по отношению к стадии дифференцировки симпатических нейронов. Semin Cancer Biol. 2011. 21 (4): 276–82.
PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
7.
Коул К.А., Марис Дж. М.. Новые стратегии при рефрактерной и рецидивирующей нейробластоме: трансляционные возможности для влияния на исход пациента. Clin Cancer Res. 2012. 18 (9): 2423–8.
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
8.
Смит В., Фостер Дж. Обзор лечения нейробластомы высокого риска. Дети. 2018; 5 (9).
PubMed Central Статья Google Scholar
9.
Аморосо Л., Хаупт Р., Гаравента А., Понзони М. Исследуемые препараты фазы II клинических испытаний для лечения нейробластомы. Мнение эксперта по исследованию наркотиков. 2017; 26 (11): 1281–93.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
10.
Берланга П., Канете А., Кастель В. Достижения в новых лекарствах для лечения нейробластомы. Экспертное мнение Emerg Drugs. 2017; 22 (1): 63–75.
CAS PubMed Статья Google Scholar
11.
Cheung BB. Комбинированная терапия улучшает противоопухолевую активность ретиноидов при нейробластоме. Мир J Clin Oncol. 2015; 6 (6): 212–5.
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
12.
Zage PE. Новые методы лечения рецидивирующей и рефрактерной нейробластомы. Дети. 2018; 5 (11).
PubMed Central Статья PubMed Google Scholar
13.
Хантер Т. Генез фосфорилирования тирозина. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014; 6 (5): a020644.
PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar
14.
Огава С., Такита Дж., Санада М., Хаяси Ю.Онкогенные мутации ALK при нейробластоме. Cancer Sci. 2011. 102 (2): 302–8.
CAS PubMed Статья Google Scholar
15.
Ritenour LE, Randall MP, Bosse KR, Diskin SJ. Генетическая предрасположенность к нейробластоме: текущие знания и направления на будущее. Cell Tissue Res. 2018; 372 (2): 287–307.
PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
16.
Тригг Р.М., Тернер С.Д. ALK в нейробластоме: биологическое и терапевтическое значение. Раки. 2018; 10 (4).
PubMed Central Статья CAS Google Scholar
17.
Карпентер Э.Л., Моссе Ю.П. Нацеливание на ALK при нейробластоме — доклинические и клинические достижения. Нат Рев Клин Онкол. 2012; 9 (7): 391–9.
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
18.
Janoueix-Lerosey I, Lopez-Delisle L, Delattre O, Rohrer H. Рецептор ALK в развитии симпатических нейронов и нейробластомы. Cell Tissue Res. 2018; 372 (2): 325–37.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
19.
Берри Т., Лютер В., Бхатнагар Н., Джамин И., Пун Э, Санда Т., Пей Д., Шарма Б., Ветхарой В. Р., Холлсворт А. и др. Мутация ALK (F1174L) усиливает онкогенную активность MYCN в нейробластоме.Раковая клетка. 2012. 22 (1): 117–30.
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
20.
Де Брауэр С., Де Претер К., Кампс С., Заброцки П., Порку М., Вестерхаут Е.М., Лейкман А., Вандесомпеле Дж., Хобек Дж., Ван Маеркен Т. и др. Мета-анализ нейробластом показывает искаженный спектр мутаций ALK в опухолях с амплификацией MYCN. Clin Cancer Res. 2010. 16 (17): 4353–62.
PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar
21.
Brodeur GM, Minturn JE, Ho R, Simpson AM, Iyer R, Varela CR, Light JE, Kolla V, Evans AE. Экспрессия и ингибирование рецептора Trk в нейробластомах. Clin Cancer Res. 2009. 15 (10): 3244–50.
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
22.
Краучер Дж. Л., Айер Р., Ли Н., Молтени В., Лорен Дж., Гордон В. П., Тунтленд Т., Лю Б., Бродер Г. М.. Ингибирование TrkB под действием GNF-4256 замедляет рост и повышает химиотерапевтическую эффективность ксенотрансплантатов нейробластомы.Cancer Chemother Pharmacol. 2015; 75 (1): 131–41.
CAS PubMed Статья Google Scholar
23.
Алонсо А., Нунес-Ксавье CE, Байон Ю., Пулидо Р. Расширенное семейство протеинтирозинфосфатаз. Методы Мол биол. 2016; 1447: 1–23.
CAS PubMed Статья Google Scholar
24.
Hale AJ, Ter Steege E, den Hertog J. Последние достижения в понимании роли протеин-тирозинфосфатаз в развитии и заболевании.Dev Biol. 2017; 428 (2): 283–92.
CAS PubMed Статья Google Scholar
25.
Хендрикс В.Дж., Элсон А., Харрок С., Пулидо Р., Стокер А., ден Хертог Дж. Белковые тирозинфосфатазы в здоровье и болезнях. FEBS J. 2013; 280 (2): 708–30.
CAS PubMed Статья Google Scholar
26.
Хендрикс В.Дж., Пулидо Р. Варианты протеинтирозинфосфатазы при наследственных заболеваниях человека и предрасположенности к болезням.Biochim Biophys Acta. 2013; 1832 (10): 1673–96.
CAS PubMed Статья Google Scholar
27.
Тонкс НК. Белковые тирозинфосфатазы — от домашних ферментов до основных регуляторов передачи сигналов. FEBS J. 2013; 280 (2): 346–78.
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
28.
Кларк О., Дага С., Стокер А.В. Ингибиторы тирозинфосфатазы в сочетании с ретиноевой кислотой могут усиливать дифференцировку клеток нейробластомы и запускать ERK- и AKT-зависимое, p53-независимое старение.Cancer Lett. 2013. 328 (1): 44–54.
CAS PubMed Статья Google Scholar
29.
Кларк О., Парк I, Ди Флорио А, Сишон А.С., Растин С., Югов Р., Маэшима Р., Стокер А.В. Ингибиторы на основе оксованадия могут вызывать окислительно-восстановительную цитотоксичность в клетках нейробластомы и сильно взаимодействовать с бутионин сульфоксимином. Cancer Lett. 2015; 357 (1): 316–27.
CAS PubMed Статья Google Scholar
30.
Feldhammer M, Uetani N, Miranda-Saavedra D, Tremblay ML. PTP1B: простой фермент для сложного мира. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013. 48 (5): 430–45.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
31.
Тонкс НК. PTP1B: с боковой линии на передовую! FEBS Lett. 2003. 546 (1): 140–8.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
32.
Yip SC, Saha S, Chernoff J. PTP1B: двойной агент в метаболизме и онкогенезе. Trends Biochem Sci. 2010. 35 (8): 442–9.
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
33.
Zhang S, Zhang ZY. PTP1B как лекарственная мишень: последние разработки в области открытия ингибитора PTP1B. Drug Discov сегодня. 2007. 12 (9–10): 373–81.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
34.
Chen Q, Li Y, Li Z, Zhao Q, Fan L. Сверхэкспрессия PTP1B при колоректальном раке человека и ее связь с прогрессированием опухоли и прогнозом. J Mol Histol. 2014; 45 (2): 153–9.
PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar
35.
Жюльен С.Г., Дьюб Н., Рид М., Пенни Дж., Паке М., Хан Й., Кеннеди Б.П., Мюллер В.Дж., Тремблей М.Л. Дефицит или ингибирование протеинтирозинфосфатазы 1B задерживает вызванный ErbB2 туморогенез молочной железы и защищает от метастазов в легких.Нат Жене. 2007. 39 (3): 338–46.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
36.
Liu H, Wu Y, Zhu S, Liang W, Wang Z, Wang Y, Lv T, Yao Y, Yuan D, Song Y. PTP1B способствует пролиферации клеток и метастазированию путем активации src и ERK1 / 2 в немелкоклеточный рак легкого. Cancer Lett. 2015; 359 (2): 218–25.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
37.
Wang N, She J, Liu W, Shi J, Yang Q, Shi B, Hou P. Частая амплификация PTP1B связана с плохой выживаемостью пациентов с раком желудка. Клеточный цикл. 2015; 14 (5): 732–43.
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
38.
Aurtenetxe O, Zaldumbide L, Erramuzpe A, Lopez R, Lopez JI, Cortes JM, Pulido R, Nunes-Xavier CE. Экспрессия DUSP5 связана с плохим прогнозом нейробластомы человека.Опыт Мол Патол. 2018; 105 (3): 272–8.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
39.
Гаэтано К., Мацумото К., Тиле С.Дж. Активация in vitro различных молекулярных и клеточных фенотипов после индукции дифференцировки в клеточной линии нейробластомы человека. Cancer Res. 1992. 52 (16): 4402–7.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
40.
Pahlman S, Ruusala AI, Abrahamsson L, Mattsson ME, Esscher T. Дифференцировка культивируемых клеток нейробластомы человека, индуцированная ретиноевой кислотой: сравнение с дифференцировкой, индуцированной форболестером. Cell Differ. 1984. 14 (2): 135–44.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
41.
Сиделл Н., Альтман А., Хаусслер М.Р., Сигер Р.С. Влияние ретиноевой кислоты (RA) на рост и фенотипическую экспрессию нескольких линий клеток нейробластомы человека.Exp Cell Res. 1983. 148 (1): 21–30.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
42.
Nunes-Xavier CE, Pulido R. Глобальный анализ RT-PCR и RT-qPCR экспрессии мРНК человеческого PTPome. Методы Мол биол. 2016; 1447: 25–37.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
43.
Izycka-Swieszewska E, Drozynska E, Rzepko R, Kobierska-Gulida G, Grajkowska W, Perek D, Balcerska A.Анализ сигнального пути PI3K / AKT / mTOR в нейробластических опухолях высокого риска. Pol J Pathol. 2010. 61 (4): 192–8.
PubMed PubMed Central Google Scholar
44.
Munoz J, Lazcoz P, Inda MM, Nistal M, Pestana A, Encio IJ, Castresana JS. Гомозиготная делеция и экспрессия PTEN и DMBT1 в первичной нейробластоме человека и клеточных линиях. Int J Cancer. 2004. 109 (5): 673–9.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
45.
Ахмед А.А., Чжан Л., Реддивалла Н., Хетерингтон М. Нейробластома у детей: обновленная информация о клинико-патологических и генетических прогностических факторах. Педиатр Гематол Онкол. 2017; 34 (3): 165–85.
PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
46.
Bagatell R, Cohn SL. Генетические открытия и достижения в лечении нейробластомы. Curr Opin Pediatr. 2016; 28 (1): 19–25.
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
47.
Benomar Y, Berthou F, Vacher CM, Bailleux V, Gertler A, Djiane J, Taouis M. Лептин, но не цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), индуцирует экспрессию фосфотирозинфосфатазы-1B в нейрональных клетках человека (SH-SY5Y): предполагаемое объяснение Эффективность CNTF в лептинорезистентном состоянии. Эндокринология. 2009; 150 (3): 1182–91.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
48.
Nunes-Xavier CE, Elson A, Pulido R.Опосредованная рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) положительная обратная связь протеин-тирозинфосфатазы эпсилон (PTPepsilon) на пути белков ERK1 / 2 и AKT необходима для выживания клеток рака молочной железы человека. J Biol Chem. 2012. 287 (5): 3433–44.
CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar
49.
Ozek C, Kanoski SE, Zhang ZY, Grill HJ, Bence KK. Протеин-тирозинфосфатаза 1B (PTP1B) представляет собой новый регулятор передачи сигналов нейротрофического фактора головного мозга и тропомиозиновой рецепторной киназы B (TrkB).J Biol Chem. 2014. 289 (46): 31682–92.
CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar
50.
Boutterin MC, Mazot P, Faure C, Doly S, Gervasi N, Tremblay ML, Vigny M. Контроль фосфорилирования ALK (дикого типа и мутировавших форм): специфическая роль фосфатазы PTP1B.

Тирозин фосфатаза: Антитела к GAD/IA-2 (антитела к глютаматдекарбоксилазе и тирозинфосфатазе суммарные, GAD/IA-2 Antibody)

Антитела к GAD/IA-2 (антитела к глютаматдекарбоксилазе и тирозинфосфатазе суммарные, GAD/IA-2 Antibody)

Литература

Белок с низкой молекулярной массой тирозин-фосфатаза позволяет прогнозировать исход рака предстательной железы, увеличивая его метастатический потенциал

Тематики и теги

References

Антитела към тирозин фосфатаза ( AB to tyrosine phosphatase IA

Обща информация:

Пробовземане:

Ключови думи:

Антитела к GAD

Бромиды производных бензимидазолия в качестве ингибиторов протеин-тирозинфосфатазы типа 1В (РТР1В)

Patent number / Номер патента

IPC number / Номер по МПК

Patent holder / Патентообладатель

Date of filing / Дата приоритета

Date of registration / Дата регистрации

Patent duration / Срок действия

Link for inquiries / Ссылка для запросов об использовании

Ассоциация полиморфизма генов СТLА-4 и PTPN-22 с развитием гипотиреоза у беременных российской популяции

Протеин-тирозинфосфатазы: от генов к функции и к болезни

Белковая тирозинфосфатаза — обзор

PTP1B как

Белковая тирозинфосфатаза — обзор

3.2 Субстраты LAR-RPTP

Роль обогащенной полосатым телом тирозинфосфатазы в функции нейронов

1. Введение

2. Доменная структура основных изоформ STEP

3. Посттрансляционная регуляция STEP

4. Подложки STEP

4.1. Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) Family

4.2. GluN2B и GluA2

5. Нарушение регуляции STEP при болезни Альцгеймера

6. Исследования STEP на мышиных моделях AD

7. Ингибирование STEP и модели мышей с БА

8. Заключение

Конкурирующие интересы

Вклад авторов

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Что сохраняется в файле cookie?

молекул | Бесплатный полнотекстовый | Таргетинг на рецепторные белковые тирозинфосфатазы с помощью биотерапевтических средств: лучше ли снаружи, чем изнутри?

1. Введение

2. Предпосылки к используемым в настоящее время биотерапевтическим средствам

3. Терапевтический потенциал биотерапевтических средств, нацеленных на CD148 (PTPRJ)

4. Терапевтический потенциал биотерапевтических средств, нацеленных на VE-PTP (PTPRB)

5. Терапевтический потенциал биотерапевтических средств, нацеленных на RPTPσ (PTPRS)

6. Терапевтический потенциал биотерапевтических средств, нацеленных на CD45 (PTPRC)

7. Терапевтический потенциал биотерапевтических средств, направленных на RPTPγ и RPTPζ (PTPRG и PTPRZ1)

Белковая тирозинфосфатаза PTPN1 модулирует рост клеток и ассоциируется с плохим исходом нейробластомы человека | Диагностическая патология

Добавить комментарий Отменить ответ