— синтез фосфолипидов — Биохимия
Синтез фосфолипидов
Биосинтез фосфолипидов по сравнению с синтезом ТАГ имеет существенные особенности. Они заключаются в дополнительной активации компонентов ФЛ – фосфатидной кислоты или холина и этаноламина.
1 путь – «спасательный»
Благодаря этому пути холин и этаноламин используются повторно и не катаболизируют. Активация холина (или этаноламина) происходит через промежуточное образование фосфорилированных производных с последующим присоединением ЦМФ. В следующей реакции фосфохолин (или фосфоэтаноламин) переносится на ДАГ. Этот путь особенно характерен для легких и кишечника, но идет и в других тканях.
Реакции синтеза фосфолипидов
с использованием 1,2-ДАГ на примере фосфатидилхолина
2 путь – основной, синтез de novo
Здесь холин (или этаноламин) не встраиваются в готовом виде, а образуются уже в молекуле фосфолипида.
Активация фосфатидной кислоты заключается в присоединении к ней ЦМФ с образованием ЦДФ-ДАГ. Далее к нему присоединяется шестиатомный спирт инозитол или серин с образованием
Реакции синтеза фосфолипидов
с использованием фосфатидной кислоты
3 путь – обратное превращение
Между фосфатидилэтаноламином и серином может происходить реакция с образованием в результате реакции фосфатидилсерина и свободного этаноламина.
Липотропные вещества
Все вещества, способствующие синтезу ФЛ и препятствующие синтезу ТАГ, и способные предотращать жировую инфильтрацию печени, называются липотропными факторами. К ним относятся:
1. Структурные компоненты фосфолипидов: полиненасыщенные жирные кислоты, инозитол, серин, холин, этаноламин.
2. Метионин – в виде S-аденозилметионина является донором метильных групп для синтеза холина и фосфатидилхолина.
3. Витамины:
- пиридоксин (В6), способствующий образованию ФЭА из ФС.
- цианкобаламин (В12) и фолиевая кислота, участвующие в реакциях обмена серина, глицина и метионина при ресинтезе метионина из гомоцистеина. Следовательно они, хотя и не напрямую, но необходимы для синтеза фосфатидилхолина.
biokhimija.ru
VIII. Обмен и функции фосфолипидов
Метаболизм фосфолипидов тесно связан со многими процессами в организме: образованием и разрушением мембранных структур клеток, формированием ЛП, мицелл жёлчи, образованием в альвеолах лёгких поверхностного слоя, предотвращающего слипание альвеол во время выдоха. Нарушения обмена фосфолипидов — причина многих заболеваний, в частности, респираторного дистресс-синдрома новорождённых, жирового гепатоза, наследственных заболеваний, связанных с накоплением гликолипидов, — лизосомных болезней. При лизосомных болезнях снижается активность гидролаз, локализованных в лизосомах и участвующих в расщеплении гликолипидов.
А. Обмен глицерофосфолипидов
Синтез фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламинов и фосфатидилсеринов
Начальные этапы синтеза глицерофосфолипидов и жиров происходят одинаково до образования фосфатидной кислоты. Фосфатидная кислота может синтезироваться двумя разными путями: через глицеральдегид-3-фосфат и через дигидроксиацетонфосфат (рис. 8-57).
На следующем этапе фосфатидаза отщепляет от фосфатидной кислоты фосфатный остаток, в результате чего образуется диацилглицерол. Дальнейшие превращения диацилглицерола также могут идти разными путями. Один из вариантов — образование активной формы «полярной головки» фосфолипида: холин, серии или этаноламин превращаются в ЦДФ-холин, ЦДФ-серин (рис. 8-58) или ЦДФ-этаноламин.
Далее диацилглицерол взаимодействует с ЦМФ-производными, при этом выделяется ЦМФ, и
432
Рис. 8-57. Схема синтеза глицерофосфолипидов. R1 — радикал насыщенной жирной кислоты; R2 — радикал полиеновой жирной кислоты; SAM — S-аденозилметионин.
433
Рис. 8-58. Синтез ЦДФ-холина. «Полярная головка» фосфатидилхолина превращается за счёт энергии АТФ в активную форму — фосфохолин, который затем присоединяется к ЦТФ с одновременным удалением РРi, что сдвигает равновесие реакции вправо. Образовавшийся ЦДФ-холин — донор холина для синтеза молекул фосфатидилхолинов. ЦДФ-холин — цитидилдифосфохолин; ЦМФ — цитидилмонофосфат; Р — остаток фосфорной кислоты.
образуется соответствующий фосфолигщц, например фосфатидилхолин. Между глицерофосфолипидами возможны различные взаимопревращения. Фосфатидилхолин может образовываться и другим путём: из фосфатидилэтаноламина, получая последовательно 3 метальные группы от SAM. Фосфатидилсерин может превращаться в фосфа-тидилэтаноламин путём декарбоксилирования. Фосфатидилэтаноламин может превращаться в фосфатидилсерин путём обмена этаноламина на серии.
Дипальмитоилфосфатидилхолин компонент сурфактанта лёгкихосновной компонент сурфактанта легких
Сурфактант — внеклеточный липидный слой с небольшим количеством гидрофобных белков, выстилающий поверхность лёгочных альвеол и предотвращающий слипание стенок альвеол во время выдоха (рис. 8-59). Основной компонент сурфактанта — Дипальмитоилфосфатидилхолин, составляющий до 80% от всех фосфолипидов, входящих в состав сурфактанта. Кроме того, в сурфактант входят гидрофобные белки, общее количество которых не превышает 10-20%.
Синтез дипальмитоилфосфатидилхолина (лецитина) в пневмоцитах II типа происходит в процессе эмбрионального развития и резко увеличивается в период от 32 до 36 нед беременности.
Важным показателем нормального формирования сурфактанта служит соотношение фосфатидилхолин/сфингомиелин >4 (рис. 8-60). Это соотношение можно определять, исследуя состав
434
Рис. 8-59. Влияние сурфактанта на функцию альвеол. А — сурфактант уменьшает поверхностное натяжение жидкости, выстилающей поверхность альвеол, и предотвращает слипание стенок альвеол во время выдоха. Меньшее давление воздуха необходимо, чтобы наполнить альвеолы воздухом; Б — в отсутствие сурфактанта или при его недостаточном образовании (у недоношенных детей) стенки альвеол во время выдоха спадаются, и требуется давление воздуха в 10 раз большее, чтобы наполнить альвеолы.
Рис. 8-60. Изменение соотношения фосфатидилхолин/сфингомиелин в амниотической жидкости в различные периоды беременности. На 35-й неделе беременности концентрация фосфатидилхолина увеличивается по отношению к сфингомиелину в 4 раза, что характеризует нормальное развитие лёгких.
435
амниотической жидкости. Недостаточное формирование сурфактанта у недоношенных детей после рождения приводит к развитию респираторного дистресс-синдрома — основной причины смерти у этой группы новорождённых. Соотношение фосфатидилхолин/сфингомиелин <2 указывает на высокий риск развития респираторного дистресс-синдрома. В случае необходимости лечение беременных кортикостерридами стимулирует синтез сурфактанта в лёгких плода и уменьшает риск развития респираторного дистресс-синдрома.
Синтез фосфатидилинозитола и кардиолипина
Другой путь превращений диацилглицерола, при котором образуется активная форма — ЦЦФ-диапилглицерол приводит к образованию фосфатидилинозитола и кардиолипина (см. схему ниже).
Фосфатидилинозитол далее может фосфорилироваться с образованием фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата, фосфолипида, располагающегося в наружной мембране клеток и участвующего в передаче гормональных сигналов внутрь клетки (см. раздел 5). Кардиолипин находится, главным образом, во внутренней мембране митохондрий и в небольшом количестве в сурфактанте лёгких.
Катаболизм глицерофосфолипидов
Различные
типы фосфолипаз, локализованных в
клеточных мембранах или в лизосомах,
катализируют гидролиз глицерофосфолипидов
(см. раздел 5). Гидролиз некоторых
глицерофосфолипидов под действием
фосфолипаз имеет значение не только
как путь катаболизма, но и как путь
образования вторичных посредников или
предшественников в синтезе биологически
активных веществ — эйкозаноидов. Кроме
того, фосфолипазы А
Б. Функции и обмен сфинголипидов
Сфинголипиды — производные церамида, образующегося в результате соединения аминоспирта сфингозина и жирной кислоты. В группу сфинголипидов входят сфингомиелины и гликосфинголйпиды (см. табл. 8-4, рис. 8-61).
Сфингомиелины находятся в мембранах клеток различных тканей, но наибольшее их количество содержится в нервной ткани. Сфингомиелины миелиновых оболочек содержат в основном жирные кислоты с длинной цепью: лигноцери-новую (24:0) и нервоновую (24:1) кислоты, а сфингомиелин серого вещества мозга содержит преимущественно стеариновую кислоту.
Гликосфинголипиды — гликолипиды, в состав которых входят церамид и один или несколько остатков углеводов, и сиаловая (N-ацетилнейраминовая) кислота (см. рис. 8-5, 8-8, 8-61).
Гликосфинголипиды локализованы в плазматических мембранах клеток таким образом, что углеводная часть молекулы располагается на поверхности клеток и часто обладает антигенными свойствами. Эта часть молекул обеспечивает взаимное
Схема
436
Рис. 8-61. Структуры гликосфинголипидов. А — общая схема строения гликосфинголипидов; Б — структура радикалов, связанных с церамидом, и названия отдельных гликосфинголипидов. Обозначения: цер — церамид; глк — глюкоза; гал — галактоза; гал-Nац — N-ацетилгалактозамин; N-AHK — N-ацетилнейраминовая кислота.
узнавание клеток и их взаимодействие. Интересно, что углеводная часть структуры антигенов на поверхности эритроцитов (по системе АВО) может быть связана как с церамидом, так и с белками. В последнем случае структура антигена является не гликолипидом, а гликопротеином.
Некоторые ганглиозиды — рецепторы бактериальных токсинов. Например, GMl, находящийся на поверхности клеток кишечного эпителия, является местом прикрепления холерного токсина — белка, секретируемого возбудителями холеры.
Функции гликосфинголипидов можно суммировать следующим образом:
Взаимодействие между:
Модуляция:
активности протеинкиназ;
активности рецептора фактора роста;
антипролиферативного действия (апоптоза, клеточного цикла).
Обеспечение:
Синтез церамида и его производных. Синтез сфинголипидов начинается с образования церамида. Серии конденсируется с пальмитоил-КоА. Продукт их взаимодействия сначала восстанавливается коферментом NADPH, затем к аминогруппе дигидросфингозина амидной связью присоединяется жирная кислота, содержащая, как правило, 24 атома углерода. После окисления FAD-зависимой дегидрогеназой образуется церамид. Церамид служит предшественником в синтезе большой группы сфинголипидов: сфингомиелинов, не содержащих углеводов, и гликосфинголипидов (рис. 8-62). Последующие реакции синтеза катализируются специфическими трансферазами, набор которых отличается в разных тканях. Соединение фосфорилхолина с церамидом сфингомиелин-синтазой приводит к образованию сфингомие-лина. Присоединение углеводных компонентов катализируется специфическими гликозилтрансферазами. Донорами углеводных компонентов служат активированные сахара: УДФ-галактоза и УДФ-глюкоза. Галактоцереброзид — главный липид миелиновых оболочек; глюкоцереброзид входит в состав мембран многих клеток и служит предшественником в синтезе более сложных гликолипидов или продуктом на пути их катаболизма.
Катаболизм сфингомиелина и его нарушения. В лизосомах находятся ферменты, способные гидролизовать любые компоненты клеток. Эти ферменты называют кислыми гидролазами, так как они активны в кислой среде. Значение рН = 5,
437
Рис. 8-62. Синтез сфинголипидов из церамида. Обозначения: гал — галактоза; глк — глюкоза; гал — Мац-М-ацетилгалактоза-мин; N-AHK — N-ацетилнейраминовая кислота; УДФ-галактоза, УДФ-глюкоза — активные формы углеводов, присоединяемые специфическими гликозилтрансферазами; ЦМФ-N-AHK — активная форма N-ацетилнейраминовой кислоты; ФАФС — фосфоаденозилфосфосульфат — активная форма серной кислоты. Фосфохолин или углеводы присоединяются по месту гидроксиметильной группы церамида (выделена пунктиром). Каждый остаток углевода присоединяется специфической гликозилтрансферазой в цистернах шероховатого ЭР и аппарате Гольджи.
438
оптимальное для работы ферментов, создаётся протонным насосом, который, используя энергию АТФ, накачивает ионы водорода в лизосомы. Катаболизм сфингомиелинов и гликолипидов происходит в лизосомах. В распаде сфингомиелинов участвуют 2 фермента — сфингомиелиназа, отщепляющая фосфорилхолин, и церамидаза, продуктами действия которой являются сфингозин и жирная кислота (рис. 8-63).
Рис. 8-63. Гидролиз сфингомиелина.
Генетический дефект сфингомиелиназы — причина болезни Ниманна-Пика. Дети с таким дефектом погибают в раннем возрасте. Симптомы заболевания: увеличение печени и селезёнки (гепатоспленомегалия), в лизосомах которых накапливается сфингомиелин; умственная отсталость. Генетический дефект другого фермента (церамидазы) приводит к развитию болезни Фарбера, симптомами которой также являются гепато- и спленомегалия, а также поражение суставов (болезненность, отёчность).
Катаболизм гликосфинголипидов. Катаболизм гликосфинголипидов начинается с перемещения их с поверхности клетки в цитоплазму по механизму эндоцитоза. В результате молекулы, расположенные на поверхности мембран, оказываются в эндоцитозных везикулах в цитоплазме и сливаются с лизосомами. В лизосомах находятся все ферменты, необходимые для гидролиза сложных молекул гликосфинголипидов: α- и β-галактозидазы, β-глюкозидазы, нейраминидаза (сиалидаза) и церамидаза. В результате последовательных реакций гидролиза сложные молекулы гликосфинголипидов распадаются до мономеров: глюкозы, галактозы, жирной кислоты, сфингозина и других метаболитов.
Генетические дефекты лизосомных ферментов катаболизма гликосфинголипидов. В норме синтез и катаболизм гликосфинголипидов сбалансированы таким образом, что количество этих компонентов в мембранах постоянно. Если имеется генетический дефект какого-либо лизосомного фермента, участвующего в катаболизме гликосфинголипида, то в лизосомах накапливается не-деполимеризованный субстрат, так называемые «остаточные тельца», размеры лизосом увеличиваются, их мембрана может разрушаться, ферменты выходят в цитозоль, и функции клеток нарушаются. Генетические заболевания вследствие дефекта какого-либо из ферментов катаболизма гликосфинголипидов называют сфинголипидоза-ми, или лизосомными болезнями. Эти заболевания редки, но среди некоторых популяций людей их частота очень высока. Так, болезнь Гоше вследствие дефекта фермента β-глюкрзидазы (рис. 8-64) у евреев встречается с частотой 166:100 000, болезнь Тея-Сакса (дефект фермента β-гексозаминидазы) — с частотой 33:100 000. Сфинголипидозы обычно приводят к смерти в раннем возрасте, так как происходит поражение клеток нервной ткани, где сконцентрированы гликосфинголипиды. Однако при болезнях Гоше и Фабри больные живут, относительно долго.
439
studfiles.net
Синтез фосфолипидов
Синтез глицерофосфолипидов (рис.6.51). Лецитин (фосфатидилхолин) и кефалин (фосфатидилэтаноламин) синтезируются во всех клетках организма за исключением эритроцитов. Наиболее интенсивно эти процессы протекают в печени. Существуют два пути образования этих фосфолипидов в клетках. Один из них сберегающий. Он предполагает повторное использование холина в синтезе фосфатидилхолина (ФХ) и этаноламина — в синтезе фосфатидилэтаноламина (ФЭА). Дело в том, что образование холина de novo очень «дорого» для организма. Суть сберегающего пути синтеза ФХ включает последовательно задержку, активацию и последующий перенос фосфатхолина из ЦДФ-холина на диацилглицерол.
Сберегающий путь синтеза ФЭА аналогичен пути синтеза ФХ. Только в нем используется предварительно образованный этаноламин. Еще один путь образования в клетках ФЭА — декарбоксилирование фосфатидилсерина.
С другой стороны, ФХ может образовываться из ФЭА. При этом на 1 моль синтезируемого ФХ необходимо 3 моля S-аденозилметионина (S-АМ). S-АМ, являющийся источником активных метильных групп, образуется из метионина и АТФ.
Преобладание того или иного пути образования ФХ зависит от наличия в клетке холина. Если содержание его ограничено, ведущее место занимает синтез ФХ из ФЭА через использование S-АМ. Если холина в клетке достаточно много, на первый план выступает образование ФХ de novo, из ЦДФ-холина и ДАГ.
Рис.6.51. Реакции синтеза фосфолипидов
Синтез фосфатидилсерина происходит путем обмена полярных группировок. Аминокислота серин обменивается с этаноламином в составе ФЭА с образованием фосфатидилсерина.
Рис.6.52.Реакции образования фосфатидилинозитола и кардиолипина
Особенностью образования фосфатидилинозита (рис.6.52), в отличие от других, является то, что активированным субстратом является не спирт, а ДАГ. Активированной формой ДАГ является ЦДФ-диацилглицерол. Энергия для реакции синтеза выделяется в результате расщепления пирофосфатной связи.
Перестройка фосфолипидов.Эти реакции изменяют жирнокислотный состав фосфолипидов. Принцип их прост. Отщепление одной кислоты и присоединение другой. Фосфолипазы А1и А2отщепляют жирные кислоты от С-1 и С-2 в составе остатка глицерола соответственно. В ходе последующего реацилирования в качестве донора жирных кислот выступает ацил-КоА.
Сурфактант легких
Примером реакций деацилирования-реацилирования является образование в клетках дипальмитоилфосфатидилхолина. Синтез этого типа ФХ особенно интенсивно протекает в эпителиальных клетках, выстилающих альвеолярные перегородки в легких — альвеолоцитах 2-го типа. Дипальмитоилфосфатидилхолин является основным компонентом сурфактанта легких — вещества глико-липопротеиновой природы, который альвеолоциты 2-го типа секретируют на поверхность альвеолярных стенок. За счет сурфактанта альвеолы не спадаются при дыхании (при выдохе), обеспечивая нормальный газообмен.
Таблица 6.14. Состав сурфактанта легких у взрослого человека
Состав сурфактанта легких у взрослого человека | Изменение синтеза фосфолипидов в легких в процессе формирования сурфактанта взрослого человека |
Липиды – 80 %-90 % (по массе) Из них: фосфолипиды – 80 %-90 % Из них: дипальмитоилфосфатидилхолин – 60 % фосфатидилглицерол — 10% сфингомиелин и нейтральные липиды — 10%-20% Белок – 10 %-20 % (по массе), в том числе: сурфактантный белок А — гидрофильный, гликозилированный; сурфактантный белок В — гидрофобный сурфактантный белок С — гидрофобный сурфактантный белок D — гидрофильный, гликозилированный | В период 32-36 недель внутриутробного развития: Синтез ФХ — Синтез фосфатидилглицерола — Синтез фосфатидилинозитола — Синтез сфингомиелина — не изменяется В связи с этим при мониторинге созревания легких у плода отношение содержания ФХ к содержанию сфингмиелина в амниотической жидкости имеет диагностическое значение |
Частой причиной смерти недоношенных и, реже, доношенных новорожденных является синдром дыхательной недостаточности (респираторный дистресс-синдром), или болезнь гиалиновых мембран. Причиной этой патологии является недостаточное количество сурфактанта легких. Если в период 7-9 недель отношение ФХ/СФ в амниотической жидкости менее 2,0, существует реальный риск развития дистресс-синдрома и необходимы специальные мероприятия по стимулированию синтеза сурфактанта.
Синтез сфинголипидов и гликолипидов. Углеродный скелет сфингозина образуется из пальмитоил-КоА и серина. Для синтеза сфингозина необходим НАДФН, ФАД и пиридоксальфосфат.
Рис.6.53.Образование церамида
Основным структурным блоком сфинго- и гликолипидов, как уже упоминалось, служит церамид (рис.6.53). Присоединение к его концевой ОН-группе различных компонентов приводит к образованию сфингомиелина, цереброзидов, сульфолипидов, ганглиозидов. Этими компонентами, как правило, являются макроэргические донаторы других заместителей: УДФ-моносахариды; ЦМФ-нейраминовая кислота; фосфоаденозинфосфосульфат (ФАФС).
Благодаря тому, что сфинголипиды гликозилированы (за исключением сфингомиелина), их обычно обнаруживают на наружной стороне плазматической мембраны. Это означает, что будучи синтезированными на люминальной стороне (обращенной в просвет) мембраны ЭР, они впоследствии транспортируются на наружную сторону плазматической мембраны.
studfiles.net
Общая схема реакций синтеза триацилглицеролов и фосфолипидов
Таким образом, каждый из основных фосфолипидов – фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин – способен поступать из разных источников, что благоприятствует поддержанию требуемого баланса.
ЦДФ-ДАГ, являясь активной формой фосфатидной кислоты, способен превращаться не только в фосфатидилинозитол, фосфатидилсерин, но и в другие фосфолипиды, например в кардиолипин.
Начальные реакции синтеза ТАГ и ФЛ совпадают
Образование глицерол-3-фосфата
В начале всего процесса происходит образование глицерол-3-фосфата.
Глицерол в печени активируется в реакции фосфорилирования с использованием макроэргического фосфата АТФ. В мышцах, жировой ткани и других данная реакция отсутствует, поэтому в них глицерол-3-фосфат образуется из диоксиацетонфосфата, метаболита гликолиза.
Реакции синтеза глицерол-3-фосфата
Синтез фосфатидной кислоты
Жирные кислоты, поступающие из крови при распаде ХМ, ЛПОНП или синтезированные в клетке de novo из глюкозы также должны активироваться. Они превращаются в ацил-S-КоА в АТФ-зависимой реакции.
Реакция активации жирной кислоты
При наличии глицерол-3-фосфата и ацил-S-КоА синтезируется фосфатидная кислота.
Реакция синтеза фосфатидной кислоты
В зависимости от вида жирной кислоты, образующаяся фосфатидная кислота может содержать насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты. Несколько упрощая ситуацию, можно отметить, что жирнокислотный состав фосфатидной кислоты определяет ее дальнейшую судьбу:
если используются насыщенные и мононенасыщенные кислоты (пальмитиновая, стеариновая, пальмитолеиновая, олеиновая), то фосфатидная кислота направляется на синтез ТАГ,
при включении полиненасыщенных жирных кислот (линоленовая, арахидоновая, кислоты ω3-ряда) фосфатидная кислота является предшественником фосфолипидов.
Синтез таг — это запасание энергии Синтез триацилглицеролов
Синтез ТАГ заключается в дефосфорилировании фосфатидной кислоты и присоединении ацильной группы. Этот процесс увеличивается при соблюдении хотя бы одного из следующих условий:
наличие источника «дешевой» энергии. Например, 1) диета богатая простыми углеводами (глюкоза, сахароза) – при этом концентрация глюкозы в крови после еды резко повышается и под влиянием инсулина активно происходит синтез жиров в адипоцитах и печени. 2) наличие этанола, высокоэнергетичного соединения, при условии нормального питания – примером может служить «пивное ожирение». Синтез жиров здесь активен в печени.
повышение концентрации жирных кислот в крови, например, при усиленном липолизе в жировых клетках под воздействием каких-либо веществ (фармпрепараты, кофеин и т.п.), при эмоциональном стрессе и отсутствии (!) мышечной активности. Синтез ТАГ при этом происходит в печени,
высокие концентрации инсулина и низкие концентрации глюкагона – после приема пищи.
Реакции синтеза таг из фосфатидной кислоты
После синтеза ТАГ они эвакуируются из печени в другие ткани, точнее в ткани, имеющие на эндотелии своих капилляров липопротеинлипазу (Транспорт ТАГ в крови). Транспортной формой служат ЛПОНП. Строго говоря, клеткам организма нужны только жирные кислоты, все остальные компоненты ЛПОНП не являются необходимыми.
Начальные реакции синтеза ТАГ и ФЛ совпадают
Образование глицерол-3-фосфата
В начале всего процесса происходит образование глицерол-3-фосфата.
Глицерол в печени активируется в реакции фосфорилирования с использованием макроэргического фосфата АТФ. В мышцах, жировой ткани и других данная реакция отсутствует, поэтому в них глицерол-3-фосфат образуется из диоксиацетонфосфата, метаболита гликолиза.
Реакции синтеза глицерол-3-фосфата
Синтез фосфатидной кислоты
Жирные кислоты, поступающие из крови при распаде ХМ, ЛПОНП или синтезированные в клетке de novo из глюкозы также должны активироваться. Они превращаются в ацил-S-КоА в АТФ-зависимой реакции.
Реакция активации жирной кислоты
При наличии глицерол-3-фосфата и ацил-S-КоА синтезируется фосфатидная кислота.
Реакция синтеза фосфатидной кислоты
В зависимости от вида жирной кислоты, образующаяся фосфатидная кислота может содержать насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты. Несколько упрощая ситуацию, можно отметить, что жирнокислотный состав фосфатидной кислоты определяет ее дальнейшую судьбу:
если используются насыщенные и мононенасыщенные кислоты (пальмитиновая, стеариновая, пальмитолеиновая, олеиновая), то фосфатидная кислота направляется на синтез ТАГ,
при включении полиненасыщенных жирных кислот (линоленовая, арахидоновая, кислоты ω3-ряда) фосфатидная кислота является предшественником фосфолипидов.
studfiles.net
Вопрос 51. Метаболизм фосфолипидов. Обмен глицерофосфолипидов. Биологическое значение различных фосфолипаз. Биосинтез фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина.
Метаболизм фосфолипидов тесно связан со многими процессами в организме: образованием и разрушением мембранных структур клеток, формированием ЛП, мицелл жёлчи, образованием в альвеолах лёгких поверхностного слоя, предотвращающего слипание альвеол во время выдоха. Нарушения обмена фосфолипидов — причина многих заболеваний, в частности, респираторного дистресс-синдрома новорождённых, жирового гепатоза, наследственных заболеваний, связанных с накоплением гликолипидов, — лизосомных болезней. При лизосомных болезнях снижается активность гидролаз, локализованных в лизосомах и участвующих в расщеплении гликолипидов. Начальные этапы синтеза глицерофосфолипидов и жиров происходят одинаково до образования фосфатидной кислоты. Фосфатидная кислота может синтезироваться двумя разными путями: через глицеральдегид-3-фосфат и через дигидроксиацетонфосфат. На следующем этапе фосфатидаза отщепляет от фосфатидной кислоты фосфатный остаток, в результате чего образуется диацилглицерол. Дальнейшие превращения диацилглицерола также могут идти разными путями. Один из вариантов — образование активной формы «полярной головки» фосфолипида: холин, серии или этаноламин превращаются в ЦДФ-холин, ЦДФ-серин или ЦДФ-этаноламин. Далее диацилглицерол взаимодействует с ЦМФ-производными, при этом выделяется ЦМФ, и образуется соответствующий фосфолипид, например фосфатидилхолин. Между глицерофосфолипидами возможны различные взаимопревращения. Фосфатидилхолин может образовываться и другим путём: из фосфатидилэтаноламина, получая последовательно 3 метальные группы от SAM. Фосфатидилсерин может превращаться в фосфа-тидилэтаноламин путём декарбоксилирования. Фосфатидилэтаноламин может превращаться в фосфатидилсерин путём обмена этаноламина на серии.
Вопрос 52. Обмен сфинголипидов. Синтез церамида и его производных. Катаболизм сфингомиелина и гликосфинголипидов, генетические дефекты энзимов.
Сфинголипиды— производные церамида, образующегося в результате соединения аминоспирта сфингозина и жирной кислоты. В группу сфинголипидов входят сфингомиелины и гликосфинголйпиды. Гликосфинголипиды —гликолипиды, в состав которых входят церамид и один или несколько остатков углеводов, и сиаловая (N-ацетилнейраминовая) кислота Гликосфинголипиды локализованы в плазматических мембранах клеток таким образом, что углеводная часть молекулы располагается на поверхности клеток и часто обладает антигенными свойствами.Синтез церамида и его производных.Синтез сфинголипидов начинается с образования церамида. Серии конденсируется с пальмитоил-КоА. Продукт их взаимодействия сначала восстанавливается коферментом NADPH, затем к аминогруппе дигидросфингозина амидной связью присоединяется жирная кислота, содержащая, как правило, 24 атома углерода. После окисления FAD-зависимой дегидрогеназой образуется церамид. Церамид служит предшественником в синтезе большой группы сфинголипидов: сфингомиелинов, не содержащих углеводов, и гликосфинголипидов Последующие реакции синтеза катализируются специфическими трансферазами, набор которых отличается в разных тканях. Соединение фосфорилхолина с церамидом сфингомиелин-синтазой приводит к образованию сфингомие-лина. Присоединение углеводных компонентов катализируется специфическими гликозилтрансферазами. Донорами углеводных компонентов служат активированные сахара: УДФ-галактоза и УДФ-глюкоза. Галактоцереброзид — главный липид миелиновых оболочек; глюкоцереброзид входит в состав мембран многих клеток и служит предшественником в синтезе более сложных гликолипидов или продуктом на пути их катаболизма.
Катаболизм сфингомиелина и его нарушения. В лизосомах находятся ферменты, способные гидролизовать любые компоненты клеток. Эти ферменты называют кислыми гидролазами,. Значение рН = 5, Катаболизм сфингомиелинов и гликолипидов происходит в лизосомах. В распаде сфингомиелинов участвуют 2 фермента — сфингомиелиназа, отщепляющая фосфорилхолин, и церамидаза, продуктами действия которой являются сфингозин и жирная кислота Генетический дефект сфингомиелиназы — причина болезни Ниманна-Пика. Дети с таким дефектом погибают в раннем возрасте. Симптомы заболевания: увеличение печени и селезёнки (гепатоспленомегалия), в лизосомах которых накапливается сфингомиелин; умственная отсталость. Генетический дефект другого фермента (церамидазы) приводит к развитию болезни Фарбера, симптомами которой также являются гепато- и спленомегалия, а также поражение суставов (болезненность, отёчность). Катаболизм гликосфинголипидов.Катаболизм гликосфинголипидов начинается с перемещения их с поверхности клетки в цитоплазму по механизму эндоцитоза. В результате молекулы, расположенные на поверхности мембран, оказываются в эндоцитозных везикулах в цитоплазме и сливаются с лизосомами. В лизосомах находятся все ферменты, необходимые для гидролиза сложных молекул гликосфинголипидов: α- и β-галактозидазы, β-глюкозидазы, нейраминидаза (сиалидаза) и церамидаза. В результате последовательных реакций гидролиза сложные молекулы гликосфинголипидов распадаются до мономеров: глюкозы, галактозы, жирной кислоты, сфингозина и других метаболитов.Генетические дефекты лизосомных ферментов катаболизма гликосфинголипидов. В норме синтез и катаболизм гликосфинголипидов сбалансированы таким образом, что количество этих компонентов в мембранах постоянно. Если имеется генетический дефект какого-либо лизосомного фермента, участвующего в катаболизме гликосфинголипида, то в лизосомах накапливается не-деполимеризованный субстрат, так называемые «остаточные тельца», размеры лизосом увеличиваются, их мембрана может разрушаться, ферменты выходят в цитозоль, и функции клеток нарушаются. Генетические заболевания вследствие дефекта какого-либо из ферментов катаболизма гликосфинголипидов называют сфинголипидоза-ми, или лизосомными болезнями. Эти заболевания редки, но среди некоторых популяций людей их частота очень высока. Так, болезнь Гоше вследствие дефекта фермента β-глюкрзидазы , болезнь Тея-Сакса (дефект фермента β-гексозаминидазы) — Сфинголипидозы обычно приводят к смерти в раннем возрасте, так как происходит поражение клеток нервной ткани, где сконцентрированы гликосфинголипиды.
studfiles.net
3 Метаболизм фосфолипидов
44
Затем 1,2-диацилглицерол превращается в триацилглицерол путем переноса остатка КоА-производного третьей жирной кислоты. Этот перенос катализируется ферментом диацилглицеролацилтрансферазой:
|
|
|
|
| O |
|
|
| диацилглицерол- |
|
|
|
|
|
|
| O | |
O |
| Ch3 | O C R1 |
|
|
| O |
| Ch3 | O | C R1 | |||||||
|
|
| O ацилтрансфераза |
| ||||||||||||||
R2 | С O | HC | + | R3 |
| С |
| R2 | С O | HC |
|
|
| O | ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||||||||
| Ch3 |
| OH |
|
| SКоА |
|
| Ch3 |
| O | C |
| R3 | ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||||||
1,2-диацилглицерол |
|
| НS-КоА |
| триацилглицерол | |||||||||||||
ацил-КоА |
|
| ||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
3.1 Распад (катаболизм) фосфолипидов
Фосфолипиды также как и жиры, активно распадаются в тканях животных и растений.
Гидролиз фосфолипидов осуществляют несколько фосфолипаз, различающихся по расщеплению определенных связей и получивших название фосфолипаз А, С и Д:
Фосфолипаза А2 |
| Фосфолипаза А1 | ||
| О | |||
| О | СН2 | О | С R1 |
R2 | С | CН |
| Фосфолипаза С |
| ОФосфолипаза D | |||
|
| СН3 | О | Р В |
|
|
|
| О |
Здесь R1 и R2 – углеводородные радикалы; В – остатки азотсодержащих одноатомных спиртов (холина, этаноламина, серина).
Фосфолипаза А1 отщепляет жирные кислоты по α-положению; фосфолипаза А2 осуществляет ту же самую реакцию по β-положению; фосфолипаза С отщепляет фосфорилированные азотсодержащие спирты от фосфолипидов; фосфолипаза D гидролизует фосфолипиды с образованием азотсодержащего спирта и фосфатидной кислоты.
В растениях обнаружены все виды расщепления. Фосфолипазы А обнаружены также у животных и микроорганизмов. Фосфолипазы локализованы преимущественно в лизосомах. Конечными продуктами гидролиза фосфолипидов является глицерин, жирные кислоты, азотистые спирты и фосфорная кислота.
3.2 Синтез фосфолипидов
В отличие от триацилглицеролов и жирных кислот фосфолипиды не являются существенным энергетическим материалом. Фосфолипиды, как было сказано ранее, играют важную роль в структуре и функции клеточных мембран.
Биосинтез фосфолипидов интенсивно происходит в печени, стенке кишечника, молочной железе и других тканях. Наиболее важные фосфолипиды синтезируются главным образом в эндоплазматической сетке клетки.
45
Центральную роль в биосинтезе фосфолипидов играют L-диацилглицеролы (в синтезе фосфатидилхолинов и фосфатидилэтаноламинов), фосфатидная кислота (в синтезе фосфатидилинозитов) и сфингозин (в синтезе сфингомиелинов).
Вэтих биосинтезах принимает участие цитидинтрифосфат (ЦТФ), выполняющий роль активатора.
Основными компонентами мембран являются фосфатидилэтаноламин и фосфатидилхолин.
Впроцессе синтеза фосфатидилэтаноламина вначале происходит активация этаноамина под действием этаноламинкиназы:
|
|
|
|
|
|
| Этаноламин- |
|
|
|
|
|
|
|
|
| ОН |
| |||||
Н3N | + | СН2 |
|
|
| киназа, Mg2+ |
| + |
|
|
|
|
|
|
|
|
| О | |||||
|
|
| СН2 |
| ОН |
|
|
| h4N |
|
| СН2 |
| СН2 |
| О |
| Р |
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||||||
|
| Этаноламин | АТФ | АДФ | Этаноламинфосфат ОН |
| |||||||||||||||||
Этаноламинфосфат реагирует затем с цитидинтрифосфатом (ЦТФ), в результате чего образуется цитидиндифосфатэтаноламин (ЦДФ-этаноламин) и пирофосфат (РРі). Эту реакцию катализирует фосфоэтаноламинцитидинтрансфераза:
ОН
h4N+ СН2 СН2 О Р О + ЦТФ Цитидинтрансфераза
ОН
этаноламинфосфат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| Nh3 | |||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
| ОН |
|
| ОН |
|
|
|
|
|
| ||||||||
| h4N+ | СН2 |
| СН2 |
|
|
| О |
|
|
|
|
| N |
|
|
| ||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||
|
| О |
| Р |
|
| Р |
| О |
| СН2 | О |
| N | |||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
| |||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| +РРi | ||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| O |
|
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| О |
|
|
| |||||||||
|
|
|
|
|
|
|
| О |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
| ЦДФ-этаноламин |
| H H |
| H H | |||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ОН | ОН | |||||||
Активированный ЦДФ–этаноламин при участии фермента этаноламинфосфаттрансферазы вступает в реакцию с L–диацилглицеролом с образованием фосфатидиламина:
О
ОСН2 О С R1
Н3N | + | СН2 |
| СН2 |
| ЦДФ + R2 |
| С |
|
|
| CН | Этаноламинфосфо- | ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||||
|
|
|
|
|
|
|
| ||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| трансфераза | ||||||
|
|
|
|
|
|
| |||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| СН2ОН |
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| О | ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
ОСН2 О С R1
| R2 |
| С |
|
| CН |
| О |
|
|
|
| N+h4 | ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||||||
|
|
|
|
|
|
|
| О |
|
|
|
|
| СН2 |
| СН2 | |
ЦМФ |
| СН2 |
|
| |||||||||||||
|
|
|
|
|
| Р | |||||||||||
|
| ||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ОН | |||||||
Фосфатидилэтаноламин
46
L-диацилглицерол образуется при гидролизе фосфатидной кислоты. Аналогичные реакции ведут к образованию ЦДФ-холина.; последний вступает в реакцию с L-диацилглицеролом, в результате чего образуется фосфатидилхолин.
В синтезе фосфатидилэтаноламина и фосфатидилхолина важную роль играет ЦТФ. Подобно тому синтезу олиго- и полисахаридов, мы и здесь видим, каким образом нуклеотиды могут выполнять функцию переносчиков опреденных химических групп в обмене веществ клеток.
Помимо синтеза фосфолипидов таким способом, в клетке они легко подвергаются взаимопревращениям. Фосфатидилэтаноламин является предшественником фосфатидилхолина. Так, в печени в результате последовательного переноса трех метильных групп от трех молекул S-аденозилметионина образуется фосфатидилхолин:
h4N N+(СН)3
Ch3 | + 3S-аденозилметионин | Метионинтрансфераза |
| Ch3 + 3S-аденозингомоцистеин |
|
| |||
CH |
|
|
| Ch3 |
2 |
|
|
|
|
O | Фосфатидил | O Фосфатидил | ||
Фосфатидилэтаноламин | Фосфатидилхолин | |||
В переносе метильных групп важную роль играют тетрогидрофолевая кислота (витамин Вс) и метилкобаломин ( витамин В12).
Синтез фосфатидилсерина происходит другим путем с предварительным вовлечением фосфатидной кислоты:
|
|
|
|
| O |
| ЦТФ | РРi |
|
|
|
|
| O | |
O |
| Ch3 | O | C | R1 |
|
|
| O |
|
| Ch3 | O | C | R1 O |
| O | HC |
|
| H О |
|
|
|
| HC |
| O | |||
С |
|
|
| Р | + | 2 | фосфатидатфосфо- R | С | O |
|
|
|
| ||
R2 |
| Ch3 | O |
|
| гидролаза | 2 |
|
| Ch3 | O | P | O P О цитидин | ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||||||||
фосфатидная кислота |
|
|
|
|
|
|
|
| OH | OH | |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ЦДФ-диацилглицерол | ||||
Затем происходит перенос серина на фосфатидильный остаток с образованием фосфатидилсерина:
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| O |
|
| ||
| Ch3 | OH | O | Ch3 | O |
| C | R1 | + ЦМФ | |||||||||
ЦДФ-диацилглицерол + Н2N | HC |
|
| С O HC |
|
|
|
| O | |||||||||
|
| R2 |
|
|
|
|
|
|
| |||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| h3C HC |
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
| COOH | Ch3 |
| O |
| P |
|
| O |
| Н2N | |||||||
|
|
|
|
|
|
| ||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||||||
| L-серин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| COOH | |
|
|
|
|
|
|
|
|
| OH | |||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||||
Фосфатидилсерин
У млекопитающих фосфатидилсерин образуется в реакции обмена этаноламина на серин следующим путем:
47
Фосфатидилэтаноламин + L-серин Са2+ Фосфатидилсерин + Этаноламин
Таким же путем образуется фосфатидилинозитол.
В биосинтезе сфингомиелина принимает участие церамид (N-ацетилсфинго- зин), который образуется при взаимодействии спирта сфингозина и ацетил-КоА. Сфингомиелин синтезируется в результате взаимодействия церамида с ЦДФ-хо- лином:
Сфингозин Церамид Сфингомиелин
Ацил-КоА КоА ЦДФ-холин ЦМФ
Все выше синтезированные фосфолипиды поступают с помощью липидпереносящих белков из цитоплазмы к мембранам и участвуют в их построении.
studfiles.net
— схема синтеза ТАГ и ФЛ
Начальные реакции синтеза триацилглицеролов и фосфолипидов совпадают и происходят при наличии глицерола и жирных кислот.
В реакциях биосинтеза можно выделить следующие события:
1. Образование глицерол-3-фосфата через диоксиацетонфосфат из глюкозы или при фосфорилировании свободного глицерола.
2.. Биосинтез фосфатидной кислоты – требует наличия глицерол-3-фосфата и жирных кислот. При связывании глицерол-3-фосфата с жирными кислотами синтезируется фосфатидная кислота.
Далее фосфатидная кислота может превращаться двумя путями – в ЦДФ-ДАГ или дефосфорилироваться до 1,2-ДАГ.
3. Синтез триацилглицерола (липогенез) – идет из 1,2-ДАГ после дефосфорилирования фосфатидной кислоты. Образованный 1,2-ДАГ ацилируется до ТАГ.
4. Синтез фосфолипидов. Сейчас рассматриваются два пути синтеза фосфолипидов.
- По одному пути 1,2-ДАГ не превращается в ТАГ, а связывается с этаноламином с образованием фосфатидилэтаноламина, либо с холином – образуется фосфатидилхолин.
- По другому пути, ЦДФ-ДАГ связывается либо с инозитолом, либо с серином с образованием соответственно фосфатидилинозитола или фосфатидилсерина. При декарбоксилировании фосфатидилсерина далее образуется фосфатидилэтаноламин, который может превратиться, в свою очередь, в фосфатидилхолин.
Синтезированный любым способом фосфатидилэтаноламин также способен взаимодействовать с серином и обратно образовывать фосфатидилсерин.
Общая схема реакций синтеза триацилглицеролов и фосфолипидов
Таким образом, каждый из основных фосфолипидов – фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин – способен поступать из разных источников, что благоприятствует поддержанию требуемого баланса.
ЦДФ-ДАГ, являясь активной формой фосфатидной кислоты, способен превращаться не только в фосфатидилинозитол, фосфатидилсерин, но и в другие фосфолипиды, например в кардиолипин.
biokhimija.ru