Схема образования фосфолипида – — синтез фосфолипидов — Биохимия

Содержание

- синтез фосфолипидов - Биохимия

Синтез фосфолипидов

Биосинтез фосфолипидов по сравнению с синтезом ТАГ имеет существенные особенности. Они заключаются в дополнительной активации компонентов ФЛ – фосфатидной кислоты или холина и этаноламина.

1 путь – "спасательный"

Благодаря этому пути холин и этаноламин используются повторно и не катаболизируют. Активация холина (или этаноламина) происходит через промежуточное образование фосфорилированных производных с последующим присоединением ЦМФ. В следующей реакции фосфохолин (или фосфоэтаноламин) переносится на ДАГ. Этот путь особенно характерен для легких и кишечника, но идет и в других тканях.

Реакции синтеза фосфолипидов
с использованием 1,2-ДАГ на примере фосфатидилхолина
2 путь – основной, синтез de novo

Здесь холин (или этаноламин) не встраиваются в готовом виде, а образуются уже в молекуле фосфолипида.

Активация фосфатидной кислоты заключается в присоединении к ней ЦМФ с образованием ЦДФ-ДАГ. Далее к нему присоединяется шестиатомный спирт инозитол или серин с образованием

фосфатидилинозитола и фосфатидилсерина. Синтезированный фосфатидилсерин подвергается декарбоксилированию с образованием фосфатидилэтаноламина. Последний метилируется при участии S-аденозилметионина в фосфатидилхолин.

Реакции синтеза фосфолипидов
с использованием фосфатидной кислоты
3 путь – обратное превращение 

Между фосфатидилэтаноламином и серином может происходить реакция  с образованием в результате реакции фосфатидилсерина и свободного этаноламина.

Липотропные вещества

Все вещества, способствующие синтезу ФЛ и препятствующие синтезу ТАГ, и способные предотращать жировую инфильтрацию печени, называются липотропными факторами. К ним относятся:

1. Структурные компоненты фосфолипидов: полиненасыщенные жирные кислоты, инозитол, серин, холин, этаноламин.

2. Метионин – в виде S-аденозилметионина является донором метильных групп для синтеза холина и фосфатидилхолина.

3. Витамины:

  • пиридоксин6), способствующий образованию ФЭА из ФС.
  • цианкобаламин
    12) и фолиевая кислота, участвующие в реакциях обмена серина, глицина и метионина при ресинтезе метионина из гомоцистеина. Следовательно они, хотя и не напрямую, но необходимы для синтеза фосфатидилхолина.
При недостатке в организме липотропных факторов начинается жировая инфильтрация печени (жировой гепатоз, стеатоз печени, жировая дистрофия).

biokhimija.ru

VIII. Обмен и функции фосфолипидов

Метаболизм фосфолипидов тесно связан со многими процессами в организме: образованием и разрушением мембранных структур клеток, формированием ЛП, мицелл жёлчи, образованием в альвеолах лёгких поверхностного слоя, предотвращающего слипание альвеол во время выдоха. Нарушения обмена фосфолипидов - причина многих заболеваний, в частности, респираторного дистресс-синдрома новорождённых, жирового гепатоза, наследственных заболеваний, связанных с накоплением гликолипидов, - лизосомных болезней. При лизосомных болезнях снижается активность гидролаз, локализованных в лизосомах и участвующих в расщеплении гликолипидов.

А. Обмен глицерофосфолипидов

Синтез фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламинов и фосфатидилсеринов

Начальные этапы синтеза глицерофосфолипидов и жиров происходят одинаково до образования фосфатидной кислоты. Фосфатидная кислота может синтезироваться двумя разными путями: через глицеральдегид-3-фосфат и через дигидроксиацетонфосфат (рис. 8-57).

На следующем этапе фосфатидаза отщепляет от фосфатидной кислоты фосфатный остаток, в результате чего образуется диацилглицерол. Дальнейшие превращения диацилглицерола также могут идти разными путями. Один из вариантов - образование активной формы "полярной головки" фосфолипида: холин, серии или этаноламин превращаются в ЦДФ-холин, ЦДФ-серин (рис. 8-58) или ЦДФ-этаноламин.

Далее диацилглицерол взаимодействует с ЦМФ-производными, при этом выделяется ЦМФ, и

432

Рис. 8-57. Схема синтеза глицерофосфолипидов.

 R1 - радикал насыщенной жирной кислоты; R2 - радикал полиеновой жирной кислоты; SAM - S-аденозилметионин.

433

Рис. 8-58. Синтез ЦДФ-холина. "Полярная головка" фосфатидилхолина превращается за счёт энергии АТФ в активную форму - фосфохолин, который затем присоединяется к ЦТФ с одновременным удалением РРi, что сдвигает равновесие реакции вправо. Образовавшийся ЦДФ-холин - донор холина для синтеза молекул фосфатидилхолинов. ЦДФ-холин - цитидилдифосфохолин; ЦМФ - цитидилмонофосфат; Р - остаток фосфорной кислоты.

образуется соответствующий фосфолигщц, например фосфатидилхолин. Между глицерофосфолипидами возможны различные взаимопревращения. Фосфатидилхолин может образовываться и другим путём: из фосфатидилэтаноламина, получая последовательно 3 метальные группы от SAM. Фосфатидилсерин может превращаться в фосфа-тидилэтаноламин путём декарбоксилирования. Фосфатидилэтаноламин может превращаться в фосфатидилсерин путём обмена этаноламина на серии.

Дипальмитоилфосфатидилхолин компонент сурфактанта лёгкихосновной компонент сурфактанта легких

Сурфактант - внеклеточный липидный слой с небольшим количеством гидрофобных белков, выстилающий поверхность лёгочных альвеол и предотвращающий слипание стенок альвеол во время выдоха (рис. 8-59). Основной компонент сурфактанта - Дипальмитоилфосфатидилхолин, составляющий до 80% от всех фосфолипидов, входящих в состав сурфактанта. Кроме того, в сурфактант входят гидрофобные белки, общее количество которых не превышает 10-20%.

Синтез дипальмитоилфосфатидилхолина (лецитина) в пневмоцитах II типа происходит в процессе эмбрионального развития и резко увеличивается в период от 32 до 36 нед беременности.

Важным показателем нормального формирования сурфактанта служит соотношение фосфатидилхолин/сфингомиелин >4 (рис. 8-60). Это соотношение можно определять, исследуя состав

434

Рис. 8-59. Влияние сурфактанта на функцию альвеол. А - сурфактант уменьшает поверхностное натяжение жидкости, выстилающей поверхность альвеол, и предотвращает слипание стенок альвеол во время выдоха. Меньшее давление воздуха необходимо, чтобы наполнить альвеолы воздухом; Б - в отсутствие сурфактанта или при его недостаточном образовании (у недоношенных детей) стенки альвеол во время выдоха спадаются, и требуется давление воздуха в 10 раз большее, чтобы наполнить альвеолы.

Рис. 8-60. Изменение соотношения фосфатидилхолин/сфингомиелин в амниотической жидкости в различные периоды беременности. На 35-й неделе беременности концентрация фосфатидилхолина увеличивается по отношению к сфингомиелину в 4 раза, что характеризует нормальное развитие лёгких.

435

амниотической жидкости. Недостаточное формирование сурфактанта у недоношенных детей после рождения приводит к развитию респираторного дистресс-синдрома - основной причины смерти у этой группы новорождённых. Соотношение фосфатидилхолин/сфингомиелин <2 указывает на высокий риск развития респираторного дистресс-синдрома. В случае необходимости лечение беременных кортикостерридами стимулирует синтез сурфактанта в лёгких плода и уменьшает риск развития респираторного дистресс-синдрома.

Синтез фосфатидилинозитола и кардиолипина

Другой путь превращений диацилглицерола, при котором образуется активная форма - ЦЦФ-диапилглицерол приводит к образованию фосфатидилинозитола и кардиолипина (см. схему ниже).

Фосфатидилинозитол далее может фосфорилироваться с образованием фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата, фосфолипида, располагающегося в наружной мембране клеток и участвующего в передаче гормональных сигналов внутрь клетки (см. раздел 5). Кардиолипин находится, главным образом, во внутренней мембране митохондрий и в небольшом количестве в сурфактанте лёгких.

Катаболизм глицерофосфолипидов

Различные типы фосфолипаз, локализованных в клеточных мембранах или в лизосомах, катализируют гидролиз глицерофосфолипидов (см. раздел 5). Гидролиз некоторых глицерофосфолипидов под действием фосфолипаз имеет значение не только как путь катаболизма, но и как путь образования вторичных посредников или предшественников в синтезе биологически активных веществ - эйкозаноидов. Кроме того, фосфолипазы А1 и А2 участвуют в изменении состава жирных кислот в глицерофосфолипидах, например при синтезе в эмбриональном периоде развития дипальмитоилфосфатидилхолина - компонента сурфактанта.

Б. Функции и обмен сфинголипидов

Сфинголипиды - производные церамида, образующегося в результате соединения аминоспирта сфингозина и жирной кислоты. В группу сфинголипидов входят сфингомиелины и гликосфинголйпиды (см. табл. 8-4, рис. 8-61).

Сфингомиелины находятся в мембранах клеток различных тканей, но наибольшее их количество содержится в нервной ткани. Сфингомиелины миелиновых оболочек содержат в основном жирные кислоты с длинной цепью: лигноцери-новую (24:0) и нервоновую (24:1) кислоты, а сфингомиелин серого вещества мозга содержит преимущественно стеариновую кислоту.

Гликосфинголипиды - гликолипиды, в состав которых входят церамид и один или несколько остатков углеводов, и сиаловая (N-ацетилнейраминовая) кислота (см. рис. 8-5, 8-8, 8-61).

Гликосфинголипиды локализованы в плазматических мембранах клеток таким образом, что углеводная часть молекулы располагается на поверхности клеток и часто обладает антигенными свойствами. Эта часть молекул обеспечивает взаимное

Схема

436

Рис. 8-61. Структуры гликосфинголипидов. А - общая схема строения гликосфинголипидов; Б - структура радикалов, связанных с церамидом, и названия отдельных гликосфинголипидов. Обозначения: цер - церамид; глк - глюкоза; гал - галактоза; гал-Nац - N-ацетилгалактозамин; N-AHK - N-ацетилнейраминовая кислота.

узнавание клеток и их взаимодействие. Интересно, что углеводная часть структуры антигенов на поверхности эритроцитов (по системе АВО) может быть связана как с церамидом, так и с белками. В последнем случае структура антигена является не гликолипидом, а гликопротеином.

Некоторые ганглиозиды - рецепторы бактериальных токсинов. Например, GMl, находящийся на поверхности клеток кишечного эпителия, является местом прикрепления холерного токсина - белка, секретируемого возбудителями холеры.

Функции гликосфинголипидов можно суммировать следующим образом:

Взаимодействие между:

Модуляция:

  • активности протеинкиназ;

  • активности рецептора фактора роста;

  • антипролиферативного действия (апоптоза, клеточного цикла).

Обеспечение:

Синтез церамида и его производных. Синтез сфинголипидов начинается с образования церамида. Серии конденсируется с пальмитоил-КоА. Продукт их взаимодействия сначала восстанавливается коферментом NADPH, затем к аминогруппе дигидросфингозина амидной связью присоединяется жирная кислота, содержащая, как правило, 24 атома углерода. После окисления FAD-зависимой дегидрогеназой образуется церамид. Церамид служит предшественником в синтезе большой группы сфинголипидов: сфингомиелинов, не содержащих углеводов, и гликосфинголипидов (рис. 8-62). Последующие реакции синтеза катализируются специфическими трансферазами, набор которых отличается в разных тканях. Соединение фосфорилхолина с церамидом сфингомиелин-синтазой приводит к образованию сфингомие-лина. Присоединение углеводных компонентов катализируется специфическими гликозилтрансферазами. Донорами углеводных компонентов служат активированные сахара: УДФ-галактоза и УДФ-глюкоза. Галактоцереброзид - главный липид миелиновых оболочек; глюкоцереброзид входит в состав мембран многих клеток и служит предшественником в синтезе более сложных гликолипидов или продуктом на пути их катаболизма.

Катаболизм сфингомиелина и его нарушения. В лизосомах находятся ферменты, способные гидролизовать любые компоненты клеток. Эти ферменты называют кислыми гидролазами, так как они активны в кислой среде. Значение рН = 5,

437

Рис. 8-62. Синтез сфинголипидов из церамида. Обозначения: гал - галактоза; глк - глюкоза; гал - Мац-М-ацетилгалактоза-мин; N-AHK - N-ацетилнейраминовая кислота; УДФ-галактоза, УДФ-глюкоза - активные формы углеводов, присоединяемые специфическими гликозилтрансферазами; ЦМФ-N-AHK - активная форма N-ацетилнейраминовой кислоты; ФАФС - фосфоаденозилфосфосульфат - активная форма серной кислоты. Фосфохолин или углеводы присоединяются по месту гидроксиметильной группы церамида (выделена пунктиром). Каждый остаток углевода присоединяется специфической гликозилтрансферазой в цистернах шероховатого ЭР и аппарате Гольджи.

438

оптимальное для работы ферментов, создаётся протонным насосом, который, используя энергию АТФ, накачивает ионы водорода в лизосомы. Катаболизм сфингомиелинов и гликолипидов происходит в лизосомах. В распаде сфингомиелинов участвуют 2 фермента - сфингомиелиназа, отщепляющая фосфорилхолин, и церамидаза, продуктами действия которой являются сфингозин и жирная кислота (рис. 8-63).

Рис. 8-63. Гидролиз сфингомиелина.

Генетический дефект сфингомиелиназы - причина болезни Ниманна-Пика. Дети с таким дефектом погибают в раннем возрасте. Симптомы заболевания: увеличение печени и селезёнки (гепатоспленомегалия), в лизосомах которых накапливается сфингомиелин; умственная отсталость. Генетический дефект другого фермента (церамидазы) приводит к развитию болезни Фарбера, симптомами которой также являются гепато- и спленомегалия, а также поражение суставов (болезненность, отёчность).

Катаболизм гликосфинголипидов. Катаболизм гликосфинголипидов начинается с перемещения их с поверхности клетки в цитоплазму по механизму эндоцитоза. В результате молекулы, расположенные на поверхности мембран, оказываются в эндоцитозных везикулах в цитоплазме и сливаются с лизосомами. В лизосомах находятся все ферменты, необходимые для гидролиза сложных молекул гликосфинголипидов: α- и β-галактозидазы, β-глюкозидазы, нейраминидаза (сиалидаза) и церамидаза. В результате последовательных реакций гидролиза сложные молекулы гликосфинголипидов распадаются до мономеров: глюкозы, галактозы, жирной кислоты, сфингозина и других метаболитов.

Генетические дефекты лизосомных ферментов катаболизма гликосфинголипидов. В норме синтез и катаболизм гликосфинголипидов сбалансированы таким образом, что количество этих компонентов в мембранах постоянно. Если имеется генетический дефект какого-либо лизосомного фермента, участвующего в катаболизме гликосфинголипида, то в лизосомах накапливается не-деполимеризованный субстрат, так называемые "остаточные тельца", размеры лизосом увеличиваются, их мембрана может разрушаться, ферменты выходят в цитозоль, и функции клеток нарушаются. Генетические заболевания вследствие дефекта какого-либо из ферментов катаболизма гликосфинголипидов называют сфинголипидоза-ми, или лизосомными болезнями. Эти заболевания редки, но среди некоторых популяций людей их частота очень высока. Так, болезнь Гоше вследствие дефекта фермента β-глюкрзидазы (рис. 8-64) у евреев встречается с частотой 166:100 000, болезнь Тея-Сакса (дефект фермента β-гексозаминидазы) - с частотой 33:100 000. Сфинголипидозы обычно приводят к смерти в раннем возрасте, так как происходит поражение клеток нервной ткани, где сконцентрированы гликосфинголипиды. Однако при болезнях Гоше и Фабри больные живут, относительно долго.

439

studfiles.net

Синтез фосфолипидов

Синтез глицерофосфолипидов (рис.6.51). Лецитин (фосфатидилхолин) и кефалин (фосфатидилэтаноламин) синтезируются во всех клетках организма за исключением эритроцитов. Наиболее интенсивно эти процессы протекают в печени. Существуют два пути образования этих фосфолипидов в клетках. Один из них сберегающий. Он предполагает повторное использование холина в синтезе фосфатидилхолина (ФХ) и этаноламина - в синтезе фосфатидилэтаноламина (ФЭА). Дело в том, что образование холина de novo очень "дорого" для организма. Суть сберегающего пути синтеза ФХ включает последовательно задержку, активацию и последующий перенос фосфатхолина из ЦДФ-холина на диацилглицерол.

Сберегающий путь синтеза ФЭА аналогичен пути синтеза ФХ. Только в нем используется предварительно образованный этаноламин. Еще один путь образования в клетках ФЭА - декарбоксилирование фосфатидилсерина.

С другой стороны, ФХ может образовываться из ФЭА. При этом на 1 моль синтезируемого ФХ необходимо 3 моля S-аденозилметионина (S-АМ). S-АМ, являющийся источником активных метильных групп, образуется из метионина и АТФ.

Преобладание того или иного пути образования ФХ зависит от наличия в клетке холина. Если содержание его ограничено, ведущее место занимает синтез ФХ из ФЭА через использование S-АМ. Если холина в клетке достаточно много, на первый план выступает образование ФХ de novo, из ЦДФ-холина и ДАГ.

Рис.6.51. Реакции синтеза фосфолипидов

Синтез фосфатидилсерина происходит путем обмена полярных группировок. Аминокислота серин обменивается с этаноламином в составе ФЭА с образованием фосфатидилсерина.

Рис.6.52.Реакции образования фосфатидилинозитола и кардиолипина

Особенностью образования фосфатидилинозита (рис.6.52), в отличие от других, является то, что активированным субстратом является не спирт, а ДАГ. Активированной формой ДАГ является ЦДФ-диацилглицерол. Энергия для реакции синтеза выделяется в результате расщепления пирофосфатной связи.

Перестройка фосфолипидов.Эти реакции изменяют жирнокислотный состав фосфолипидов. Принцип их прост. Отщепление одной кислоты и присоединение другой. Фосфолипазы А1и А2отщепляют жирные кислоты от С-1 и С-2 в составе остатка глицерола соответственно. В ходе последующего реацилирования в качестве донора жирных кислот выступает ацил-КоА.

Сурфактант легких

Примером реакций деацилирования-реацилирования является образование в клетках дипальмитоилфосфатидилхолина. Синтез этого типа ФХ особенно интенсивно протекает в эпителиальных клетках, выстилающих альвеолярные перегородки в легких - альвеолоцитах 2-го типа. Дипальмитоилфосфатидилхолин является основным компонентом сурфактанта легких - вещества глико-липопротеиновой природы, который альвеолоциты 2-го типа секретируют на поверхность альвеолярных стенок. За счет сурфактанта альвеолы не спадаются при дыхании (при выдохе), обеспечивая нормальный газообмен.

Таблица 6.14. Состав сурфактанта легких у взрослого человека

Состав сурфактанта легких у взрослого человека

Изменение синтеза фосфолипидов в легких в процессе формирования сурфактанта взрослого человека

Липиды – 80 %-90 % (по массе)

Из них: фосфолипиды – 80 %-90 %

Из них: дипальмитоилфосфатидилхолин – 60 %

фосфатидилглицерол - 10%

сфингомиелин и нейтральные

липиды - 10%-20%

Белок – 10 %-20 % (по массе), в том числе:

сурфактантный белок А - гидрофильный, гликозилированный;

сурфактантный белок В - гидрофобный

сурфактантный белок С - гидрофобный

сурфактантный белок D - гидрофильный, гликозилированный

В период 32-36 недель внутриутробного развития:

Синтез ФХ - 

Синтез фосфатидилглицерола - 

Синтез фосфатидилинозитола - 

Синтез сфингомиелина - не изменяется

В связи с этим при мониторинге созревания легких у плода отношение содержания ФХ к содержанию сфингмиелина в амниотической жидкости имеет диагностическое значение

Частой причиной смерти недоношенных и, реже, доношенных новорожденных является синдром дыхательной недостаточности (респираторный дистресс-синдром), или болезнь гиалиновых мембран. Причиной этой патологии является недостаточное количество сурфактанта легких. Если в период 7-9 недель отношение ФХ/СФ в амниотической жидкости менее 2,0, существует реальный риск развития дистресс-синдрома и необходимы специальные мероприятия по стимулированию синтеза сурфактанта.

Синтез сфинголипидов и гликолипидов. Углеродный скелет сфингозина образуется из пальмитоил-КоА и серина. Для синтеза сфингозина необходим НАДФН, ФАД и пиридоксальфосфат.

Рис.6.53.Образование церамида

Основным структурным блоком сфинго- и гликолипидов, как уже упоминалось, служит церамид (рис.6.53). Присоединение к его концевой ОН-группе различных компонентов приводит к образованию сфингомиелина, цереброзидов, сульфолипидов, ганглиозидов. Этими компонентами, как правило, являются макроэргические донаторы других заместителей: УДФ-моносахариды; ЦМФ-нейраминовая кислота; фосфоаденозинфосфосульфат (ФАФС).

Благодаря тому, что сфинголипиды гликозилированы (за исключением сфингомиелина), их обычно обнаруживают на наружной стороне плазматической мембраны. Это означает, что будучи синтезированными на люминальной стороне (обращенной в просвет) мембраны ЭР, они впоследствии транспортируются на наружную сторону плазматической мембраны.

studfiles.net

Общая схема реакций синтеза триацилглицеролов и фосфолипидов

Таким образом, каждый из основных фосфолипидов – фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин – способен поступать из разных источников, что благоприятствует поддержанию требуемого баланса. 

ЦДФ-ДАГ, являясь активной формой фосфатидной кислоты, способен превращаться не только в фосфатидилинозитол, фосфатидилсерин, но и в другие фосфолипиды, например в кардиолипин.

Начальные реакции синтеза ТАГ и ФЛ совпадают

Образование глицерол-3-фосфата

В начале всего процесса происходит образование глицерол-3-фосфата.

Глицерол в печени активируется в реакции фосфорилирования с использованием макроэргического фосфата АТФ. В мышцахжировой ткани и других данная реакция отсутствует, поэтому в них глицерол-3-фосфат образуется из диоксиацетонфосфата, метаболита гликолиза.

Реакции синтеза глицерол-3-фосфата

Синтез фосфатидной кислоты

Жирные кислоты, поступающие из крови при распаде ХМ, ЛПОНП или синтезированные в клетке de novo из глюкозы также должны активироваться. Они превращаются в ацил-S-КоА в АТФ-зависимой реакции.

Реакция активации жирной кислоты

При наличии глицерол-3-фосфата и ацил-S-КоА синтезируется фосфатидная кислота.

Реакция синтеза фосфатидной кислоты

В зависимости от вида жирной кислоты, образующаяся фосфатидная кислота может содержать насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты. Несколько упрощая ситуацию, можно отметить, что жирнокислотный состав фосфатидной кислоты определяет ее дальнейшую судьбу:

  • если используются насыщенные и мононенасыщенные кислоты (пальмитиновая, стеариновая, пальмитолеиновая, олеиновая), то фосфатидная кислота направляется на синтез ТАГ,

  • при включении полиненасыщенных жирных кислот (линоленовая, арахидоновая, кислоты ω3-ряда) фосфатидная кислота является предшественником фосфолипидов.

Синтез таг - это запасание энергии Синтез триацилглицеролов

Синтез ТАГ заключается в дефосфорилировании фосфатидной кислоты и присоединении ацильной группы. Этот процесс увеличивается при соблюдении хотя бы одного из следующих условий:

  • наличие источника "дешевой" энергии. Например,  1) диета богатая простыми углеводами (глюкоза, сахароза) – при этом концентрация глюкозы в крови после еды резко повышается и под влиянием инсулина активно происходит синтез жиров в адипоцитах и печени.  2) наличие этанола, высокоэнергетичного соединения, при условии нормального питания – примером может служить "пивное ожирение". Синтез жиров здесь активен в печени.

  • повышение концентрации жирных кислот в крови, например, при усиленном липолизе в жировых клетках под воздействием каких-либо веществ (фармпрепараты, кофеин и т.п.), при эмоциональном стрессе и отсутствии (!) мышечной активности. Синтез ТАГ при этом происходит в печени,

  • высокие концентрации инсулина и низкие концентрации глюкагона – после приема пищи.

Реакции синтеза таг из фосфатидной кислоты

После синтеза ТАГ они эвакуируются из печени в другие ткани, точнее в ткани, имеющие на эндотелии своих капилляров липопротеинлипазу (Транспорт ТАГ в крови). Транспортной формой служат ЛПОНП. Строго говоря, клеткам организма нужны только жирные кислоты, все остальные компоненты ЛПОНП не являются необходимыми.

Начальные реакции синтеза ТАГ и ФЛ совпадают

Образование глицерол-3-фосфата

В начале всего процесса происходит образование глицерол-3-фосфата.

Глицерол в печени активируется в реакции фосфорилирования с использованием макроэргического фосфата АТФ. В мышцахжировой ткани и других данная реакция отсутствует, поэтому в них глицерол-3-фосфат образуется из диоксиацетонфосфата, метаболита гликолиза.

Реакции синтеза глицерол-3-фосфата

Синтез фосфатидной кислоты

Жирные кислоты, поступающие из крови при распаде ХМ, ЛПОНП или синтезированные в клетке de novo из глюкозы также должны активироваться. Они превращаются в ацил-S-КоА в АТФ-зависимой реакции.

Реакция активации жирной кислоты

При наличии глицерол-3-фосфата и ацил-S-КоА синтезируется фосфатидная кислота.

Реакция синтеза фосфатидной кислоты

В зависимости от вида жирной кислоты, образующаяся фосфатидная кислота может содержать насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты. Несколько упрощая ситуацию, можно отметить, что жирнокислотный состав фосфатидной кислоты определяет ее дальнейшую судьбу:

  • если используются насыщенные и мононенасыщенные кислоты (пальмитиновая, стеариновая, пальмитолеиновая, олеиновая), то фосфатидная кислота направляется на синтез ТАГ,

  • при включении полиненасыщенных жирных кислот (линоленовая, арахидоновая, кислоты ω3-ряда) фосфатидная кислота является предшественником фосфолипидов.

studfiles.net

Вопрос 51. Метаболизм фосфолипидов. Обмен глицерофосфолипидов. Биологическое значение различных фосфолипаз. Биосинтез фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина.

Метаболизм фосфолипидов тесно связан со многими процессами в организме: образованием и разрушением мембранных структур клеток, формированием ЛП, мицелл жёлчи, образованием в альвеолах лёгких поверхностного слоя, предотвращающего слипание альвеол во время выдоха. Нарушения обмена фосфолипидов - причина многих заболеваний, в частности, респираторного дистресс-синдрома новорождённых, жирового гепатоза, наследственных заболеваний, связанных с накоплением гликолипидов, - лизосомных болезней. При лизосомных болезнях снижается активность гидролаз, локализованных в лизосомах и участвующих в расщеплении гликолипидов. Начальные этапы синтеза глицерофосфолипидов и жиров происходят одинаково до образования фосфатидной кислоты. Фосфатидная кислота может синтезироваться двумя разными путями: через глицеральдегид-3-фосфат и через дигидроксиацетонфосфат. На следующем этапе фосфатидаза отщепляет от фосфатидной кислоты фосфатный остаток, в результате чего образуется диацилглицерол. Дальнейшие превращения диацилглицерола также могут идти разными путями. Один из вариантов - образование активной формы "полярной головки" фосфолипида: холин, серии или этаноламин превращаются в ЦДФ-холин, ЦДФ-серин или ЦДФ-этаноламин. Далее диацилглицерол взаимодействует с ЦМФ-производными, при этом выделяется ЦМФ, и образуется соответствующий фосфолипид, например фосфатидилхолин. Между глицерофосфолипидами возможны различные взаимопревращения. Фосфатидилхолин может образовываться и другим путём: из фосфатидилэтаноламина, получая последовательно 3 метальные группы от SAM. Фосфатидилсерин может превращаться в фосфа-тидилэтаноламин путём декарбоксилирования. Фосфатидилэтаноламин может превращаться в фосфатидилсерин путём обмена этаноламина на серии.

Вопрос 52. Обмен сфинголипидов. Синтез церамида и его производных. Катаболизм сфингомиелина и гликосфинголипидов, генетические дефекты энзимов.

Сфинголипиды- производные церамида, образующегося в результате соединения аминоспирта сфингозина и жирной кислоты. В группу сфинголипидов входят сфингомиелины и гликосфинголйпиды. Гликосфинголипиды -гликолипиды, в состав которых входят церамид и один или несколько остатков углеводов, и сиаловая (N-ацетилнейраминовая) кислота Гликосфинголипиды локализованы в плазматических мембранах клеток таким образом, что углеводная часть молекулы располагается на поверхности клеток и часто обладает антигенными свойствами.Синтез церамида и его производных.Синтез сфинголипидов начинается с образования церамида. Серии конденсируется с пальмитоил-КоА. Продукт их взаимодействия сначала восстанавливается коферментом NADPH, затем к аминогруппе дигидросфингозина амидной связью присоединяется жирная кислота, содержащая, как правило, 24 атома углерода. После окисления FAD-зависимой дегидрогеназой образуется церамид. Церамид служит предшественником в синтезе большой группы сфинголипидов: сфингомиелинов, не содержащих углеводов, и гликосфинголипидов Последующие реакции синтеза катализируются специфическими трансферазами, набор которых отличается в разных тканях. Соединение фосфорилхолина с церамидом сфингомиелин-синтазой приводит к образованию сфингомие-лина. Присоединение углеводных компонентов катализируется специфическими гликозилтрансферазами. Донорами углеводных компонентов служат активированные сахара: УДФ-галактоза и УДФ-глюкоза. Галактоцереброзид - главный липид миелиновых оболочек; глюкоцереброзид входит в состав мембран многих клеток и служит предшественником в синтезе более сложных гликолипидов или продуктом на пути их катаболизма.

Катаболизм сфингомиелина и его нарушения. В лизосомах находятся ферменты, способные гидролизовать любые компоненты клеток. Эти ферменты называют кислыми гидролазами,. Значение рН = 5, Катаболизм сфингомиелинов и гликолипидов происходит в лизосомах. В распаде сфингомиелинов участвуют 2 фермента - сфингомиелиназа, отщепляющая фосфорилхолин, и церамидаза, продуктами действия которой являются сфингозин и жирная кислота Генетический дефект сфингомиелиназы - причина болезни Ниманна-Пика. Дети с таким дефектом погибают в раннем возрасте. Симптомы заболевания: увеличение печени и селезёнки (гепатоспленомегалия), в лизосомах которых накапливается сфингомиелин; умственная отсталость. Генетический дефект другого фермента (церамидазы) приводит к развитию болезни Фарбера, симптомами которой также являются гепато- и спленомегалия, а также поражение суставов (болезненность, отёчность). Катаболизм гликосфинголипидов.Катаболизм гликосфинголипидов начинается с перемещения их с поверхности клетки в цитоплазму по механизму эндоцитоза. В результате молекулы, расположенные на поверхности мембран, оказываются в эндоцитозных везикулах в цитоплазме и сливаются с лизосомами. В лизосомах находятся все ферменты, необходимые для гидролиза сложных молекул гликосфинголипидов: α- и β-галактозидазы, β-глюкозидазы, нейраминидаза (сиалидаза) и церамидаза. В результате последовательных реакций гидролиза сложные молекулы гликосфинголипидов распадаются до мономеров: глюкозы, галактозы, жирной кислоты, сфингозина и других метаболитов.Генетические дефекты лизосомных ферментов катаболизма гликосфинголипидов. В норме синтез и катаболизм гликосфинголипидов сбалансированы таким образом, что количество этих компонентов в мембранах постоянно. Если имеется генетический дефект какого-либо лизосомного фермента, участвующего в катаболизме гликосфинголипида, то в лизосомах накапливается не-деполимеризованный субстрат, так называемые "остаточные тельца", размеры лизосом увеличиваются, их мембрана может разрушаться, ферменты выходят в цитозоль, и функции клеток нарушаются. Генетические заболевания вследствие дефекта какого-либо из ферментов катаболизма гликосфинголипидов называют сфинголипидоза-ми, или лизосомными болезнями. Эти заболевания редки, но среди некоторых популяций людей их частота очень высока. Так, болезнь Гоше вследствие дефекта фермента β-глюкрзидазы , болезнь Тея-Сакса (дефект фермента β-гексозаминидазы) - Сфинголипидозы обычно приводят к смерти в раннем возрасте, так как происходит поражение клеток нервной ткани, где сконцентрированы гликосфинголипиды.

studfiles.net

3 Метаболизм фосфолипидов

44

Затем 1,2-диацилглицерол превращается в триацилглицерол путем переноса остатка КоА-производного третьей жирной кислоты. Этот перенос катализируется ферментом диацилглицеролацилтрансферазой:

 

 

 

 

 

O

 

 

 

диацилглицерол-

 

 

 

 

 

 

 

O

O

 

Ch3

O C R1

 

 

 

O

 

Ch3

O

C R1

 

 

 

O ацилтрансфераза

 

R2

С O

HC

+

R3

 

С

 

R2

С O

HC

 

 

 

O

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ch3

 

OH

 

 

SКоА

 

 

Ch3

 

O

C

 

R3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,2-диацилглицерол

 

 

НS-КоА

 

триацилглицерол

ацил-КоА

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3.1 Распад (катаболизм) фосфолипидов

Фосфолипиды также как и жиры, активно распадаются в тканях животных и растений.

Гидролиз фосфолипидов осуществляют несколько фосфолипаз, различающихся по расщеплению определенных связей и получивших название фосфолипаз А, С и Д:

Фосфолипаза А2

 

Фосфолипаза А1

 

О

 

О

СН2

О

С R1

R2

С

 

Фосфолипаза С

 

ОФосфолипаза D

 

 

СН3

О

Р В

 

 

 

 

О

Здесь R1 и R2 – углеводородные радикалы; В – остатки азотсодержащих одноатомных спиртов (холина, этаноламина, серина).

Фосфолипаза А1 отщепляет жирные кислоты по α-положению; фосфолипаза А2 осуществляет ту же самую реакцию по β-положению; фосфолипаза С отщепляет фосфорилированные азотсодержащие спирты от фосфолипидов; фосфолипаза D гидролизует фосфолипиды с образованием азотсодержащего спирта и фосфатидной кислоты.

В растениях обнаружены все виды расщепления. Фосфолипазы А обнаружены также у животных и микроорганизмов. Фосфолипазы локализованы преимущественно в лизосомах. Конечными продуктами гидролиза фосфолипидов является глицерин, жирные кислоты, азотистые спирты и фосфорная кислота.

3.2 Синтез фосфолипидов

В отличие от триацилглицеролов и жирных кислот фосфолипиды не являются существенным энергетическим материалом. Фосфолипиды, как было сказано ранее, играют важную роль в структуре и функции клеточных мембран.

Биосинтез фосфолипидов интенсивно происходит в печени, стенке кишечника, молочной железе и других тканях. Наиболее важные фосфолипиды синтезируются главным образом в эндоплазматической сетке клетки.

45

Центральную роль в биосинтезе фосфолипидов играют L-диацилглицеролы (в синтезе фосфатидилхолинов и фосфатидилэтаноламинов), фосфатидная кислота (в синтезе фосфатидилинозитов) и сфингозин (в синтезе сфингомиелинов).

Вэтих биосинтезах принимает участие цитидинтрифосфат (ЦТФ), выполняющий роль активатора.

Основными компонентами мембран являются фосфатидилэтаноламин и фосфатидилхолин.

Впроцессе синтеза фосфатидилэтаноламина вначале происходит активация этаноамина под действием этаноламинкиназы:

 

 

 

 

 

 

 

Этаноламин-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ОН

 

Н3N

+

СН2

 

 

 

киназа, Mg2+

 

+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

О

 

 

 

СН2

 

ОН

 

 

 

h4N

 

 

СН2

 

СН2

 

О

 

Р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Этаноламин

АТФ

АДФ

Этаноламинфосфат ОН

 

Этаноламинфосфат реагирует затем с цитидинтрифосфатом (ЦТФ), в результате чего образуется цитидиндифосфатэтаноламин (ЦДФ-этаноламин) и пирофосфат (РРі). Эту реакцию катализирует фосфоэтаноламинцитидинтрансфераза:

ОН

h4N+ СН2 СН2 О Р О + ЦТФ Цитидинтрансфераза

ОН

этаноламинфосфат

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nh3

 

 

 

 

 

 

 

 

ОН

 

 

ОН

 

 

 

 

 

 

 

h4N+

СН2

 

СН2

 

 

 

О

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

О

 

Р

 

 

Р

 

О

 

СН2

О

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+РРi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

O

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

О

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

О

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ЦДФ-этаноламин

 

H H

 

H H

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ОН

ОН

Активированный ЦДФ–этаноламин при участии фермента этаноламинфосфаттрансферазы вступает в реакцию с L–диацилглицеролом с образованием фосфатидиламина:

О

ОСН2 О С R1

Н3N

+

СН2

 

СН2

 

ЦДФ + R2

 

С

 

 

 

Этаноламинфосфо-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

трансфераза

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

СН2ОН

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

О

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ОСН2 О С R1

 

R2

 

С

 

 

 

О

 

 

 

 

N+h4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

О

 

 

 

 

 

СН2

 

СН2

ЦМФ

 

СН2

 

 

 

 

 

 

 

 

Р

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ОН

Фосфатидилэтаноламин

46

L-диацилглицерол образуется при гидролизе фосфатидной кислоты. Аналогичные реакции ведут к образованию ЦДФ-холина.; последний вступает в реакцию с L-диацилглицеролом, в результате чего образуется фосфатидилхолин.

В синтезе фосфатидилэтаноламина и фосфатидилхолина важную роль играет ЦТФ. Подобно тому синтезу олиго- и полисахаридов, мы и здесь видим, каким образом нуклеотиды могут выполнять функцию переносчиков опреденных химических групп в обмене веществ клеток.

Помимо синтеза фосфолипидов таким способом, в клетке они легко подвергаются взаимопревращениям. Фосфатидилэтаноламин является предшественником фосфатидилхолина. Так, в печени в результате последовательного переноса трех метильных групп от трех молекул S-аденозилметионина образуется фосфатидилхолин:

h4N N+(СН)3

Ch3

+ 3S-аденозилметионин

Метионинтрансфераза

 

Ch3 + 3S-аденозингомоцистеин

 

 

CH

 

 

 

Ch3

2

 

 

 

 

O

Фосфатидил

O Фосфатидил

Фосфатидилэтаноламин

Фосфатидилхолин

В переносе метильных групп важную роль играют тетрогидрофолевая кислота (витамин Вс) и метилкобаломин ( витамин В12).

Синтез фосфатидилсерина происходит другим путем с предварительным вовлечением фосфатидной кислоты:

 

 

 

 

 

O

 

ЦТФ

РРi

 

 

 

 

 

O

O

 

Ch3

O

C

R1

 

 

 

O

 

 

Ch3

O

C

R1 O

 

O

HC

 

 

H О

 

 

 

 

HC

 

O

С

 

 

 

Р

+

2

фосфатидатфосфо- R

С

O

 

 

 

 

R2

 

Ch3

O

 

 

гидролаза

2

 

 

Ch3

O

P

O P О цитидин

 

 

 

 

 

 

 

 

фосфатидная кислота

 

 

 

 

 

 

 

 

OH

OH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ЦДФ-диацилглицерол

Затем происходит перенос серина на фосфатидильный остаток с образованием фосфатидилсерина:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

O

 

 

 

Ch3

OH

O

Ch3

O

 

C

R1

+ ЦМФ

ЦДФ-диацилглицерол + Н2N

HC

 

 

С O HC

 

 

 

 

O

 

 

R2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

h3C HC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

COOH

Ch3

 

O

 

P

 

 

O

 

Н2N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L-серин

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

COOH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Фосфатидилсерин

У млекопитающих фосфатидилсерин образуется в реакции обмена этаноламина на серин следующим путем:

47

Фосфатидилэтаноламин + L-серин Са2+ Фосфатидилсерин + Этаноламин

Таким же путем образуется фосфатидилинозитол.

В биосинтезе сфингомиелина принимает участие церамид (N-ацетилсфинго- зин), который образуется при взаимодействии спирта сфингозина и ацетил-КоА. Сфингомиелин синтезируется в результате взаимодействия церамида с ЦДФ-хо- лином:

Сфингозин Церамид Сфингомиелин

Ацил-КоА КоА ЦДФ-холин ЦМФ

Все выше синтезированные фосфолипиды поступают с помощью липидпереносящих белков из цитоплазмы к мембранам и участвуют в их построении.

studfiles.net

- схема синтеза ТАГ и ФЛ

Начальные реакции синтеза триацилглицеролов и фосфолипидов совпадают и происходят при наличии глицерола и жирных кислот.

В реакциях биосинтеза можно выделить следующие события:

1. Образование глицерол-3-фосфата через диоксиацетонфосфат из глюкозы или при фосфорилировании свободного глицерола.

2.. Биосинтез фосфатидной кислоты – требует наличия глицерол-3-фосфата и жирных кислот. При связывании глицерол-3-фосфата с жирными кислотами синтезируется фосфатидная кислота.

Далее фосфатидная кислота может превращаться двумя путями – в ЦДФ-ДАГ или дефосфорилироваться до 1,2-ДАГ.

3. Синтез триацилглицерола (липогенез) – идет из 1,2-ДАГ после дефосфорилирования фосфатидной кислоты. Образованный 1,2-ДАГ ацилируется до ТАГ.

4. Синтез фосфолипидов. Сейчас рассматриваются два пути синтеза фосфолипидов.

  1. По одному пути 1,2-ДАГ не превращается в ТАГ, а связывается с этаноламином с образованием фосфатидилэтаноламина, либо с холином – образуется фосфатидилхолин.
  2. По другому пути, ЦДФ-ДАГ связывается либо с инозитолом, либо с серином с образованием соответственно фосфатидилинозитола или фосфатидилсерина. При декарбоксилировании фосфатидилсерина далее образуется фосфатидилэтаноламин, который может превратиться, в свою очередь, в фосфатидилхолин.

Синтезированный любым способом фосфатидилэтаноламин также способен взаимодействовать с серином и обратно образовывать фосфатидилсерин.

Общая схема реакций синтеза триацилглицеролов и фосфолипидов

Таким образом, каждый из основных фосфолипидов – фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин – способен поступать из разных источников, что благоприятствует поддержанию требуемого баланса. 

ЦДФ-ДАГ, являясь активной формой фосфатидной кислоты, способен превращаться не только в фосфатидилинозитол, фосфатидилсерин, но и в другие фосфолипиды, например в кардиолипин.

biokhimija.ru

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *