Энтеровирусная инфекция при беременности: Энтеровирусная инфекция в вопросах и ответах

Содержание

Особенности клинических форм энтеровирусной инфекции при беременности Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ko G.V., Yavtushenko V.F., Korotneva E.N. Clinical characteristics of retinal and optic nerve lesions in patients with chronic alcoholic intoxication. Ukrainskiy zhurnal ekstremal'noy meditsiny im. G.O. Mozhaeva. 2005; 6 (1): 100. (In Russ.)]

10. Терещенко И.В. Спорные вопросы дифференциальной диагностики атрофии зрительного нерва при первичном поражении органа зрения и симптоматической атрофии // Вестн. офтальм. — 2011. — №2. — С. 54-55. [Tereshchenko I.V. Controversial issues of differential diagnosis of optic nerve atrophy in case of primary lesion of the eye and in symptomatic atrophy. Vestnik oftal'mologii. 2011; 2: 54-55. (In Russ.)].

11. Шульпина Н.Б., Рожнов В.Е., Галиаскарова Ф.Р. Алкогольная интоксикация и орган зрения // Вестн. офтальм. — 1987. — №1. — С. 62-65. [Shulpina N.B., Rozh-

nov V.E., Galiaskarova F.R. Alcoholic intoxication and the eye. Vestnik oftal'mologii. 1987; 1: 62-65. (In Russ.)]

12. McCormack R.P., Williams A.R., Goldfrank L.R. et al. Commitment to assessment and treatment: comprehensive care for patients gravely disabled by alcohol use disorders // Lancet. - 2013. - Vol. 382, issue 9896. - P. 995-997.

13. McCormack R.P., Williams A.R., Rotrosen J. et al. Care for patients with grave alcohol use disorders — authors' reply // Lancet. — 2013. — Vol. 382, issue 9908. — P. 1877.

14. Sharma P., Sharma R. Toxic optic neuropathy // Indian J. Ophthalmol. — 2011. — Vol. 59, issue 2. — P. 137-141.

15. Tufan A.C., Abban G, Akdogan I. et al. The effect of in ovo ethanol exposure on retina and optic nerve in a chick embryo model system // Reprod. Toxicol. — 2007. — Vol. 23, N 1. — P. 75-82.

УДК 578.835.1: 616-056.716: 618.21: 618.2-06: 618.3-022 Т09

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ ЭНТЕРОВИРУСНОй ИНФЕКЦИИ

ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Натаван Фаттах гызы Гейдарова*

Азербайджанский медицинский университет, г. Баку, Азербайджан, Женская консультация №1, г. Баку, Азербайджан

Реферат

Цель. Изучить современные особенности клинической картины энтеровирусной инфекции при беременности.

Методы. Нами было проведено комплексное обследование 262 беременных: 203 женщины с энтеровирусной инфекцией и 59 беременных без энтеровирусной инфекции (контрольная группа). Всем пациенткам проводили ультразвуковое исследование, кардиотокографию, плацентографию, ультразвуковую фетометрию, оценку количества и качества околоплодных вод, допплерометрическое исследование плодово-плацентарного, маточно-плацен-тарного и плодового кровотока.

Результаты. Бессимптомную форму энтеровирусной инфекции чаще выявляли у беременных в возрастной группе 30-39 лет, типичную и атипичную формы — в возрастной группе 20-29 лет. Сроки наступления менархе и продолжительность менструального цикла не оказывали влияния на частоту инфицирования. Энтеровирусная инфекция часто протекала в сочетании с воспалительно-инфекционными и гинекологическими заболеваниями. Частота сочетанной патологии существенно возрастала при типичной форме энтеровирусной инфекции, при атипичной форме инфекция протекала в основном в сочетании с другими заболеваниями.

Вывод. Существенную роль в развитии клинически выраженных форм энтеровирусной инфекции у беременных играет состояние иммунной системы; сочетания энтеровирусной инфекции с воспалительно-инфекционными и гинекологическими заболеваниями искажают клиническую картину, обусловливают её атипичное течение и отягощают течение беременности.

Ключевые слова: гинекологические заболевания, энтеровирусная инфекция, беременность.

CLINICAL FEATURES OF ENTEROVIRAL INFECTION IN PREGNANCY

N.F. Geydarova

Azerbaijan Medical University, Baku, Azerbaijan,

Maternity welfare clinic №1, Baku, Azerbaijan

Aim. To explore the modern clinical features of enteroviral infection in pregnancy.

Methods. Comprehensive survey of 262 pregnant women was carried out. 203 patients were diagnosed with enteroviral infection, control group consisted of 59 pregnant women without enteroviral infection. All patients underwent ultrasonic fetometry, cardiotocography, placentography, ultrasonic fetometry, amniotic fluid quantitative and qualitative analysis, fetoplacental, uteroplacental and fetal circulation Doppler ultrasound.

Results. Asymptomatic form of enteroviral infection was more frequently found in pregnant women aged 30-39 years, typical and atypical forms — in the age group of 20-29 years. The onset of menarche and the duration of the menstrual cycle were not associated with the risk for enteroviral infection. Enteroviral infection was often seen in combination with other infections and gynecological diseases. The rate of multi-infection was significantly higher in the group with typical form of entroviral infection, while atypical form of infection were mostly seen along with comorbidities.

Conclusion. Immune status has a great influence on developing of clinically manifesting forms of enteroviral infection in pregnant women. Co-existence of enteroviral infection with other infectious and gynecological diseases may alter the clinical features, lead to development of atypical forms and become a significant burden to the pregnancy.

Keywords: gynecological diseases, enteroviral infections, pregnancy.

В последние годы во всём мире наметилась чёткая тенденция активизации энтеро-вирусных инфекций (ЭВИ), свидетельством

Адрес для переписки: [email protected]

чего являются постоянно регистрируемые эпидемиологические подъёмы заболеваемости и вспышки [1, 2]. Инфицирование беременных энтеровирусами происходит не чаще, чем в общей популяции. Однако

| Теоретическая и клиническая медицина

Таблица 1

Клинические формы энтеровирусной инфекции у беременных в зависимости от возраста

Возраст, годы Формы энтеровирусной инфекции

Бессимптомная Типичная Атипичная Контрольная группа

абс. % абс. % абс. % абс. %

<20 3 3,6±2,1 2 3,1±2,2 3 5,4±3,1 13 22,0±5,4

20-24 8 9,6±3,3 23 35,9±6,0 21 37,5±6,5 14 23,7±5,6

25-29 11 13,3±3,7 20 31,3±5,8 19 33,9±6,4 14 23,3±5,6

30-34 28 33,7±5,2 10 15,6±4,6 6 10,7±4,2 10 16,9±4,9

35-39 25 30,1±5,1 7 10,9±3,9 5 8,9±3,8 6 10,2±4,0

>40 8 9,6±3,3 2 3,1±2,2 2 3,6±2,5 2 3,4±2,4

Всего 83 100 64 100 56 100 59 100

клиническое течение ЭВИ (как острых, так и персистентных форм) у беременных, как правило, бывает более тяжёлым, что обусловлено физиологическим иммунодефицитом, пик которого приходится на вторую половину беременности.

Инфицирование плода возможно лишь при возникновении острой инфекции у матери накануне родов или непосредственно в родах (гематогенным путём или при заглатывании амниотических вод), когда противовирусный иммунитет не успевает передаться плоду [3].

В литературе есть сообщения об осложнениях беременности и внутриутробной гибели плода у женщин, переболевших ЭВИ [1, 2]. Отмечено, что персистирующая ЭВИ способствует привычному невынашиванию беременности [3]. Помимо неспецифических проявлений инфекции, во время беременности присутствует симптомокомплекс, включающий лихорадку с острой болью в низу живота вследствие вирусного мезаденита, который ошибочно принимается за преждевременную отслойку плаценты или острый аппендицит и становится показанием к оперативному вмешательству [3-5].

Цель исследования — изучить современные особенности клинической картины ЭВИ при беременности.

Проведено комплексное обследование 262 беременных, обратившихся в родильный дом №5 им. Ш. Алескеровой и женскую консультацию №1 г. Баку. Изучены клинические аспекты ЭВИ на следующих группах беременных: 83 женщины с бессимптомной, 64 с типичной и 56 с атипичной клиническими формами ЭВИ. Контрольную группу составили 59 беременных без ЭВИ.

Состояние фетоплацентарного комплекса оценивали с использованием допплеро-метрии, ультразвукового исследования и кардиотокографии. Всем пациенткам про-524

водили плацентографию, ультразвуковую фетометрию, оценку количества и качества околоплодных вод по общепринятой методике, допплерометрическое исследование пло-дово-плацентарного, маточно-плацентарного и плодового кровотока.

Для лабораторной диагностики вирусных инфекций проводили полимеразную цепную реакцию, в качестве биологических субстратов использовали периферическую кровь, мочу, отделяемое из вульвы. Лабораторные методы исследования включали общий анализ крови, общий анализ мочи, мазок влагалищной флоры, исследования на наличие вируса простого герпеса, цитомегаловируса, возбудителей токсоплазмоза, энтеровирусы. Статистическую обработку полученных результатов исследования проводили общепринятыми методами вариационной статистики с использованием программы Microsoft Excel 2007.

Прежде всего, рассмотрим возрастную структуру выделенных групп женщин (табл. 1).

В контрольной группе преобладали молодые беременные (до 30 лет, %2=0,04%, р >0,05). Между возрастом и частотой беременности прослеживалась отрицательная корреляция (r=-0,91±0,07).

Частота бессимптомной формы по мере увеличения возраста беременных сначала возрастала с 3,6±2,1% (в возрастной группе до 20 лет) до 33,7±5,2% в возрасте 30-34 лет (r=+0,66±0,23, %2=24,79), но с дальнейшим увеличением возраста уменьшалась до 9,6±3,3% в возрастной группе старше 40 лет (%2=14,1, р <0,01). В общей сложности 53 (63,9±5,3%) из 83 случаев бессимптомной формы приходилось на беременных в возрасте 30-39 лет. Мы склоняемся к мнению, что в старших возрастных группах беременных в результате неоднократно перенесённых ЭВИ происходит мобилизация иммунной системы, что

Таблица 2

предшествовавшие воспалительно-инфекционные заболевания среди инфицированных энтеровирусом

беременных

Нозология инфекци-онно-воспалительных заболеваний Инфицированные разными формами инфекции Контрольная группа (п=59)

Бессимптомная (п=83) Типичная (п=64) Атипичная (п=56) Всего (п=203)

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

Кишечные инфекции 12 14,5±3,9 19 29,7±5,8 20 35,7±6,5 51 25,1±3,1 7 11,9±4,3

Ветряная оспа 6 7,2±2,9 6 9,4±3,7 6 10,7±4,2 18 8,9±2,0 5 8,5±3,7

Тонзиллит 8 9,6±3,3 7 10,9±3,9 8 14,3±4,7 23 11,3±2,2 5 8,5±3,7

Ревматизм — — 2 3,1±2,1 3 5,4±3,0 5 2,5±1,1 — —

Корь 3 3,6±2,1 4 6,3±3,1 5 8,9±3,8 12 5,9±1,7 — —

Скарлатина 3 3,6±2,1 3 4,7±2,7 3 5,4±3,0 9 4,4±1,4 3 5,1±2,9

Эпидемический паротит 4 4,8±2,4 4 6,3±3,1 5 8,9±3,9 13 6,4±1,7 3 5,1±2,9

ОРВИ 16 19,3±4,4 18 28,±5,7 21 37,5±6,5 55 27,1±3,5 9 15,3±4,7

Паразитозы 9 10,8±3,4 12 18,8±4,9 14 25,0±5,8 35 17,2±2,7 7 11,9±4,3

Пневмония 4 4,8±2,4 4 6,3±3,1 5 8,9±3,9 13 6,4±1,7 2 3,4±2,4

Всего 38 45,8±5,5 51 79,7±6,2 54 96,4±2,5 143 70,4±3,2 25 42,4±6,5

Примечание: многие беременные переносили от двух до шести заболеваний; ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция.

способствует развитию бессимптомной формы инфекции.

Напротив, типичная форма инфекции наиболее часто регистрировалась среди молодых беременных в возрасте 20-24 и 25-29 лет (в общей сложности 43 из 64 случаев, 67,2±5,9%) — соответственно 35,9±6,0 и 31,3±5,8% (х2=0,32, р >0,05). С увеличением возраста беременных частота бессимптомной формы снижалась до 15,6±4,6% (%2=6,90, р <0,01) и достигала минимума в возрастной группе старше 40 лет (3,1±2,2%, %2=5,89, р <0,02).

Аналогична ситуация и с атипичной формой инфекции. Наиболее часто она выявлялась среди беременных в возрасте 20-24 и 25-29 лет (в общей сложности 40 из 56 случаев, 71,4±6,1%) — соответственно 37,5±6,5 и 33,9±6,4% (%2=0,16, р >0,05), существенно реже эта форма встречалась в возрастной группе 30-34 лет — 10,7±4,2% (х2=10,84, р <0,01), минимальный показатель приходился на возрастную группу старше 40 лет (3,6±2,5%, %2=2,15, р >0,05). Отметим, что как при типичной, так и при атипичной формах инфекции, несмотря на выявленную закономерность, корреляция между возрастом беременных и этими формами инфекции не выявлена (соответственно г=-0,34±0,31 и г=-0,39±0,35).

Среди наблюдаемых женщин различались также сроки наступления менархе и продолжительность менструального цикла. Согласно анкетированию, менархе наступило в 13-15-летнем возрасте у 130 из 203 наблю-

даемых нами инфицированных женщин (64,0±3,4%) и у 39 из 59 женщин контрольной группы (66,1±6,2%, х2=0,08, р >0,05). Несколько чаще менархе наступало в возрасте до 12 лет у женщин с ЭВИ — у 58 человек (28,6±3,2%, х2=51,35; р <0,01), а в контрольной группе — у 15 (25,4±5,7%, х2=19,67, р <0,01). В республике Азербайджан в силу национально-генетических особенностей менархе наступает относительно рано. В возрасте 16 лет и более менархе наступило у 15 женщин с ЭВИ (7,4±1,8%, х2=30,89, р <0,01) и у 5 — в контрольной группе (8,5±3,7%, х2=6,02, р <0,02). Разные сроки наступления менархе не оказывали влияния на течение ЭВИ.

У подавляющего большинства женщин (146 человек из 203, 79,1±3,2%) в основной группе и у 45 из 59 женщин (76,3±5,6%, Х2=0,44, р >0,05) в контрольной группе продолжительность менструального цикла была типичной (25-30 дней). Более коротким (2124 дня) менструальный цикл был у 58 женщин в основной группе (14,8±2,5%, %2=87,33) и у 6 в контрольной группе (10,2±4,0%, %2=71,57, р <0,01), а более продолжительным — соответственно у 27 (13,3±2,4%, х2=0,18) и 8 (13,6±4,5%, Х2=0,32, р >0,05) женщин. Продолжительность менструального цикла не оказывала статистически значимого влияния на формы ЭВИ.

Анкетирование 203 женщин основной группы позволило также выявить их предшествующий клинический анамнез (табл. 2).

Среди женщин основной группы общая

Теоретическая и клиническая медицина

Таблица 3

Предшествующие и выявленные во время настоящего исследования гинекологические заболевания

Формы энтеровирусной инфекции Контрольная группа (n=59)

Нозология гинекологических заболеваний Бессимптомная (n=83) Типичная (n=64) Атипичная (n=56) Всего (n=203)

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

Дисфункция яичника 5 6,0±2,6 7 10,9±3,9 9 16,1±5,2 21 10,3±2,1 3 5,1±2,9

Кольпит 14 16,9±4,1 18 28,1±5,7 19 33,9±6,4 51 25,1±3,1 7 11,9±4,3

Вагинит 11 13,3±3,7 16 25,0±5,5 20 35,7±6,5 47 23,2±3,0 9 15,3±4,7

Сальпингоофорит 4 4,8±2,4 4 6,3±3,1 4 7,1±3,5 12 5,9±1,7 2 3,4±2,4

Эндометрит 3 3,6±2,1 4 6,3±3,1 5 8,9±3,8 12 5,9±1,7 2 3,4±2,4

Цервицит 3 3,6±2,1 4 6,3±3,1 5 8,9±3,8 12 5,9±1,7 — —

Параметрит 3 3,6±2,1 5 7,8±3,4 4 7,1±3,5 12 5,9±1,7 2 3,4±2,4

Бесплодие 20 24,1±4,7 22 34,4±6,0 26 46,4±6,7 68 33,5±3,3 12 20,3±5,3

Всего 34 41,0±5,4 39 60,9±6,1 45 80,4±5,4 118 58,1±3,5 25 42,4±6,5

Примечание: сумма нозологий больше общего числа женщин из-за того, что многие беременные переносили от двух до пяти гинекологических заболеваний.

заболеваемость оказалась статистически значимо выше, чем в контрольной группе беременных: соответственно 70,4±3,2 и 42,4±6,5% (Х2=15,66, р <0,01). Статистическая значимость представленных различий подтверждается и при использовании критерия Ван дер Вардена (Х=4,05, р <0,05). Высокая частота предшествующих заболеваний у женщин основной группы может указывать на дефекты иммунной системы.

Частота перенесённых заболеваний у беременных с бессимптомными формами ЭВИ не отличалась от показателя контрольной группы: соответственно 45,8±5,5 и 42,4±6,5% (Х2=0,16, р >0,05). У женщин с типичной формой инфекции частота предшествующих заболеваний составила 79,7±6,2%, что статистически значимо больше по сравнению с контрольной группой и женщинами с бессимптомным течением ЭВИ (%2=16,39, р <0,01) и подтверждается согласно критерию Ван дер Вардена при сравнении рядов показателей (Х=5,11, р <0,01). Максимальная предшествующая заболеваемость выявлена среди беременных с атипичной клинической формой ЭВИ, она была даже выше, чем среди беременных с типичной формой инфекции: соответственно 96,4±2,5 и 79,7±6,2% (Х2=7,65, р <0,05).

Показательны данные анкетирования и клинико-лабораторного обследования на гинекологические заболевания у наблюдаемых женщин (табл. 3).

В контрольной группе беременных частота гинекологических заболеваний составила 42,4±6,5%, что значимо не отличалось от показателя у женщин с бессимптомной фор-526

мой ЭВИ - 41,0±5,4% (х2=0,03, р >0,05). Гинекологическая заболеваемость была существенно выше у женщин с типичной формой ЭВИ (60,9±6,1%, х2=5,77, р <0,02) и атипичной формой ЭВИ (80,4±5,4%, х2=5,46, р <0,02), что подтверждается при сравнении рядов с использованием критерия Ван дер Вардена (Х=3,56; р <0,05).

ВЫВОДЫ

1. Энтеровирусная инфекция часто протекает в сочетании с воспалительно-инфекционными и гинекологическими заболеваниями.

2. В меньшей степени сочетанная патология характерна для бессимптомной формы инфекции, при типичной форме частота сопутствующих заболеваний существенно возрастает, а при атипичной форме инфекция протекает преимущественно в сочетании с другими заболеваниями. Данная ситуация подтверждает большую роль состояния иммунной системы организма беременных в развитии клинически выраженных форм эн-теровирусной инфекции.

3. Сочетание энтеровирусной инфекции с воспалительно-инфекционными и гинекологическими заболеваниями искажает её клиническую картину и обусловливает атипичное течение.

ЛИТЕРАТУРА

1. Алёшкин В.А., Афанасьев С.С. Состояние иммунной системы у беременных и новорождённых группы высокого риска по внутриутробному инфицированию // Рос. вестн. перинатал. и педиатр. — 2004. — №6. — С. 10-16. [Aleshkin V.A., Afanasiev S.S. The immune system in pregnant women and newborns at high risk

of fetal infection. Rossiyskiy vestnik perinatology i pediatrii. 2004; 6: 10-16. (In Russ.)]

2. Игнатко И.В., Рыбин М.В., Дуболазов В.Д. Профилактика плацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска // Вопр. гинекол., акушер. и пе-ринатол. - 2006. - №7. - С. 11-20. [Ignatko I.V., Rybin M.V., Dubolazov V.D. Prevention of placental insufficiency in high risk pregnant women. Voprosy ginekologii, akusherstva iperinatologii. 2006; 7: 11-20. (In Russ.)]

3. Hay P.E., Lamont R.F., Taylor-Robinson D, Monte N. Abnormal bacterial colonization of the genital tract and subsequent preterm delivery and late miscarriage // Br. J. Med. - 2009. - Vol. 308, N 1. - P. 295-298.

4. Kozovsky I. Cesarean section in modern obstetrics and methods of prophylaxis of prospective sepsis // Akush. Ginecol. (Sofia). - 2007. - Vol. 39, N 3. - P. 3-6.

5. Perez A., Labbok M.H., Gueenan J.T. Infection control // Lancet. - 2006. - Vol. 339, N 4. - P. 968-970.

УДК 579.842.14: 613.81: 616.34-02-008.314.4: 616.153.915: 616.153.922: 616.89-008.441.13 Т10

ЛИПИДНЫй СПЕКТР СЫВОРОТКИ КРОВИ в ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ САЛЬМОНЕЛЛЁЗНОГО И ОСТРОГО АЛКОГОЛЬНОГО

ГАСТРОЭНТЕРИТОВ

Виктор Константинович Макаров*, Сергей Владимирович Стариков, Павел Викторович Макаров

Тверская государственная медицинская академия

Реферат

Цель. Выявление возможности использования показателей липидного спектра сыворотки крови для дифференциальной диагностики сальмонеллёзного и острого алкогольного гастроэнтерита.

Методы. Нами были исследованы показатели липидного спектра сыворотки крови у 50 здоровых лиц, 50 больных острым алкогольным гастроэнтеритом и 50 больных с сальмонеллёзным гастроэнтеритом средней тяжести. Липиды выделяли по Фолчу и фракционировали модифицированным методом, процентное содержание отдельных липидных фракций устанавливали денситометрически с использованием аппарата «Shimadzu CS-9000», общие липиды определяли по Маршу. Изучали содержание сывороточных общих липидов и их фракций: общих фосфолипидов, свободного холестерина, свободных жирных кислот, триглицеридов и эфиров холестерина.

Результаты. Уровень общих липидов у больных острым алкогольным гастроэнтеритом был почти в 2 раза выше, чем у пациентов с сальмонеллёзным гастроэнтеритом. Относительный показатель общих фосфолипидов у больных сальмонеллёзным гастроэнтеритом оказался значительно выше, чем у пациентов с острым алкогольным гастроэнтеритом. Абсолютные значения содержания общих фосфолипидов у больных сальмонеллёзным гастроэнтеритом и острым алкогольным гастроэнтеритом различались незначительно. Абсолютный уровень свободного холестерина был значительно выше у больных острым алкогольным гастроэнтеритом, чем у пациентов с сальмо-неллёзным гастроэнтеритом. Содержание свободных жирных кислот у больных сальмонеллёзным гастроэнтеритом не отличалось от аналогичного показателя у больных острым алкогольным гастроэнтеритом. У пациентов с сальмонеллёзным гастроэнтеритом относительное содержание эфиров холестерина оказалось достоверно ниже, чем у пациентов с острым алкогольным гастроэнтеритом. Абсолютное и относительное содержание триглицери-дов у больных острым алкогольным гастроэнтеритом было значительно выше, чем у больных сальмонеллёзным гастроэнтеритом.

Вывод. Определение содержания общих липидов и их фракций может быть использовано в качестве дополнительного теста для дифференциальной диагностики сальмонеллёзного гастроэнтерита и острого алкогольного гастроэнтерита.

Ключевые слова: сальмонеллёз, алкогольный гастроэнтерит, липидный спектр.

SERUM LIPID PROFILE IN DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF SALMONELLOSIS-ASSOCIATED AND ACUTE ALCOHOLIC GASTROENTERITIS

V.K Makarov, S.V. Starikov, P.V. Makarov

Tver State Medical Academy, Tver, Russia

Aim. To assess serum lipid spectrum profile as a potential tool for differential diagnosis of gastroenteritis associated with salmonellosis and acute alcoholic gastroenteritis.

Methods. Serum lipid profile was examined in 50 healthy volunteers, 50 patients with acute alcoholic gastroenteritis and 50 patients with gastroenteritis associated with salmonellosis of moderate severity. Lipids were extracted by Folch method and fractionated by a modified method; the percentage of separate lipid fractions was determined by densitometry using the «Shimadzu CS-9000» scanner. General lipid level was determined by Marsh method. Total serum lipid level and their fractions: phospholipids total level, free cholesterol, free fatty acids, triglycerides and cholesterol ethers levels were measured.

Results. Total serum lipid level was almost 2 times higher in patients with acute alcoholic gastroenteritis compared to patients with gastroenteritis associated with salmonellosis. Relative total level of phospholipids was significantly higher in patients with gastroenteritis associated with salmonellosis compared to patients with acute alcoholic gastroenteritis. However, difference in absolute levels of phospholipids was not significant between the patients with gastroenteritis associated with salmonellosis and patients with acute alcoholic gastroenteritis. Absolute level of free cholesterol was significantly higher in patients with acute alcoholic gastroenteritis than in patients with gastroenteritis associated with salmonellosis. Free fatty acids levels in patients with gastroenteritis associated with salmonellosis did not differ from a respective parameter in

Адрес для переписки: [email protected]

Энтеровирусная инфекция у детей: симптомы и лечение (памятка для родителей)

Энтеровирусная инфекция у детей: симптомы и лечение (памятка для родителей)

Энтеровирусные инфекции – это группа заболеваний, в основе причин которых лежит несколько разновидностей вирусов. Вызывают заболевание вирусы Коксаки, полиовирусы и ЕСНО (экхо).

После перенесенной энтеровирусной инфекции образуется стойкий пожизненный иммунитет, однако, он сероспецифичен. Это значит, что иммунитет образуется только к тому серологическому типу вируса, которым переболел ребенок и не защищает его от других разновидностей этих вирусов. Поэтому энтеровирусной инфекцией ребенок может болеть несколько раз за свою жизнь. Так же эта особенность не позволяет разработать вакцину, чтобы защитить наших детей от данного заболевания. Заболевание имеет сезонность: вспышки заболевания чаще всего наблюдаются в летне-осенний период.

Причины заражения энтеровирусной инфекцией.

Заражение происходит несколькими путями. Вирусы в окружающую среду могут попадать от больного ребенка или от ребенка, который является вирусоносителем. У вирусоносителей нет никаких проявлений заболеваний, однако вирусы находятся в кишечнике и выделяются в окружающую среду с калом. Такое состояние может наблюдаться у переболевших детей после клинического выздоровления либо у детей, у которых вирус попал в организм, но не смог вызвать заболевание из-за сильного иммунитета ребенка. Вирусоносительство может сохраняться на протяжении 5 месяцев.

Попав в окружающую среду, вирусы могут сохраняться довольно долго, так как хорошо переносят неблагоприятное воздействие. Хорошо сохраняются вирусы в воде и почве, при замораживании могут выживать на протяжении нескольких лет, устойчивы к действию дезинфицирующих средств, однако восприимчивы к действию высоких температур (при нагревании до 45ºС погибают через 45-60 секунд).

Как передается энтеровирусная инфекция.

Механизм передачи может быть воздушно-капельный (при чихании и кашле с капельками слюны от больного ребенка к здоровому) и фекально-оральный при не соблюдении правил личной гигиены. Чаще всего заражение происходит через воду, при употреблении сырой (не кипяченой) воды. Так же возможно заражение детей через игрушки, если дети их берут в рот. Болеют чаще всего дети в возрасте от 3 до 10 лет. У детей, находящихся на грудном вскармливании, в организме присутствует иммунитет, полученный от матери через грудное молоко, однако, этот иммунитет не стойкий и после прекращения грудного вскармливания быстро исчезает.

Симптомы энтеровирусной инфекции.

В организм вирусы попадают через рот или верхние дыхательные пути. Попав в организм ребенка, вирусы мигрируют в лимфатические узлы, где они оседают и начинают размножаться. Дальнейшее развитие заболевания связано со многими факторами, такими как вирулентность (способность вируса противостоять защитным свойствам организма), тропизмом (склонностью поражать отдельные ткани и органы) вируса и состоянием иммунитета ребенка.

У энтеровирусных инфекций есть как схожие проявления, так и различные, в зависимости от вида и серотипа. Инкубационный период (период от попадания вируса в организм ребенка, до появления первых клинических признаков) у всех энтеровирусных инфекций одинаковый – от 1 до 10 дней (чаще 2-5 дней).

Заболевание начинается остро - с повышения температуры тела до 38-39º С. Температура чаще всего держится 3-5 дней, после чего снижается до нормальных цифр. Очень часто температура имеет волнообразное течение: 2-3 дня держится температура, после чего снижается и 2-3 дня находится на нормальных цифрах, затем снова поднимается на 1-2 дня и вновь нормализуется уже окончательно. При повышении температуры ребенок ощущает слабость, сонливость, может наблюдаться головная боль, тошнота, рвота. При снижении температуры тела все эти симптомы проходят, однако при повторном повышении могут вернуться. Также увеличиваются шейные и подчелюстные лимфоузлы, так как в них происходит размножение вирусов.

В зависимости от того, какие органы больше всего поражаются, выделяют несколько форм энтеровирусной инфекции. Энтеровирусы могут поражать: центральную и периферическую нервные системы, слизистую ротоглотки, слизистую глаз, кожу, мышцы, сердце, слизистую кишечника, печень, у мальчиков возможно поражение яичек.

При поражении слизистой ротоглотки происходит развитие энтеровирусной ангины. При поражении глаз развивается конъюнктивит. При поражении мышц развивается миозит– боли в мышцах.

При поражении слизистой кишечника наблюдается наличие жидкого стула. Энтеровирусные инфекции могут поражать различные участки сердца. При поражении нервной системы могут развиваться энцефалиты, менингиты. У ребенка наблюдается: сильная головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры тела, судороги, парезы и параличи, потеря сознания.

При поражении кожи возможно появление экзантемы– гиперемия (красное окрашивание) кожи, чаще всего на верхней половине туловища (голова, грудь, руки), не приподнимается над уровнем кожи, появляется одномоментно.

У мальчиков возможно наличие воспаления в яичках .Чаще всего такое состояние развивается через 2-3 недели после начала заболевания с другими проявлениями (ангина, жидкий стул и другие). Заболевание довольно быстро проходит и не несет никаких последствий, однако, в редких случаях возможно развитие в половозрелом возрасте аспермии (отсутствие спермы).

Также существуют врожденные формы энтеровирусной инфекции, когда вирусы попадают в организм ребенка через плаценту от матери. Обычно такое состояние имеет доброкачественное течение и излечивается самостоятельно, однако в некоторых случаях энтеровирусная инфекция может вызвать прерывание беременности (выкидыш) и развитие у ребенка синдрома внезапной смерти (смерть ребенка наступает на фоне полного здоровья).

Очень редко возможно поражение почек, поджелудочной железы, легких. Поражение различных органов и систем может наблюдаться как изолированное, так и сочетанное.

Лечение энтеровирусной инфекции.

Специфического лечения энтеровирусной инфекции не существует. Лечение проводят в домашних условиях, госпитализация показана при наличии поражения нервной системы, сердца, высокой температуры, которая долго не поддается снижению при использовании жаропонижающих средств. Ребенку показан постельный режим на весь период повышения температуры тела.Питание должно быть легким, богатым белками. Необходимо достаточное количество жидкости: кипяченая вода, минеральная вода без газов, компоты, соки, морсы.Лечение проводят симптоматически в зависимости от проявлений инфекции - ангина, конъюнктивит, миозит, жидкий стул, поражения сердца, энцефалиты, менингиты, гепатит, экзантема, орхит. В некоторых случаях (ангина, понос, конъюнктивит...) проводят профилактику бактериальных осложнений.

Дети изолируются на весь период заболевания. В детском коллективе могут находиться после исчезновения всех симптомов заболевания.

Профилактика энтеровирусной инфекции.

Для профилактики необходимо соблюдение правил личной гигиены: мыть руки после посещения туалета, прогулки на улице, пить только кипяченую воду или воду из заводской бутылки, недопустимо использование для питья ребенка воды из открытого источника (река, озеро).

Специфической вакцины против энтеровирусной инфекции не существует, так как в окружающей среде присутствует большое количество серотипов этих вирусов.

При первых признаках заболевания у ребенка –

незамедлительно обращайтесь к врачу!!!

Врач-инфекционист Трофимова Е.Н.

Полезная информация | Министерство здравоохранения Калининградской области

Энтеровирусные инфекции представляют собой большую группу заболеваний, вызываемых кишечными вирусами (энтеровирусами). Эти вирусы имеют множество различных видов, и с каждым годом открывается все больше новых представителей. Заболеваемость характеризуется летне-осенней сезонностью, причем пик инфицирования приходится на июль – август. В последнее время во всем мире нередко наблюдаются крупные вспышки заболеваемости (в основном, среди детей). Рекомендации по профилактике энтеровирусной инфекции помогут предотвратить опасные последствия, которыми грозит эта болезнь.

Как передается энтеровирусная инфекция?
Существует два механизма передачи — воздушно-капельный (при кашле, чихании, разговоре) и фекально-оральный (пищевой, водный, контактно-бытовой). «Входными воротами» инфекции являются слизистые оболочки верхних дыхательных путей и пищеварительного тракта. Восприимчивость к энтеровирусным инфекциям у человека высока в любом возрасте.

Опасность энтеровирусной инфекции
Энтеровирусы могут нанести большой вред организму. Запущенные формы приводят к тяжелым заболеваниям с поражением важных органов и систем организма, что может послужить причиной инвалидности и даже летального исхода. В основном, это касается поражения вирусами нервной системы. Последствием энтеровирусной инфекции при асептическом серозном менингите, энцефалите и менингоэнцефалите может стать отек головного мозга. При бульбарных нарушениях возможны тяжелые аспирационные пневмонии. Респираторная форма иногда осложняется вторичной бактериальной пневмонией, крупом. Кишечная форма опасна тяжелым обезвоживанием организма, а энтеровирусное поражение глаз грозит слепотой.

Прививка от энтеровирусной инфекции
К сожалению, вакцины от энтеровирусной инфекции пока не существует. Сегодня ученые работают над этим вопросом, но существование большого количества видов возбудителей не позволяет разработать вакцину, способную защитить одновременно от всех групп энтеровирусов. В настоящее время проводится лишь вакцинация от полиомиелита – заболевания, вызываемого несколькими типами энтеровируса. После перенесенной энтеровирусной инфекции образуется пожизненный иммунитет. Однако иммунитет является сероспицефичным, т.е. образуется только к тому типу вируса, которым переболел человек. От других разновидностей энтеровирусов он защитить не может.

Меры профилактики энтеровирусной инфекции
Говоря о профилактике энтеровирусной инфекции, в первую очередь следует понимать санитарные правила, соблюдение которых предотвращает инфицирование и распространение инфекции. Перечислим наиболее важные из них:
1. Проведение мероприятий по контролю загрязнения объектов окружающей среды канализационными отходами, благоустройство источников водоснабжения.
2. Изоляция больных, тщательная дезинфекция их вещей и предметов гигиены.
3. Употребление для питья только качественной кипяченой или бутилированной воды, пастеризованного молока.
4. Тщательное мытье фруктов, ягод, овощей перед употреблением в пищу.
5. Защита продуктов от насекомых, грызунов.
6. Соблюдение правил личной гигиены.
7. Разделочный инвентарь (ножи, доски) для сырых и готовых продуктов должен быть отдельным.
8. Не покупать продукты в местах несанкционированной торговли.
9. Купаться только в разрешенных местах, не заглатывать воду во время водных процедур.

Людям, контактировавшим с инфицированными больными, для профилактики энтеровирусной инфекции могут назначаться лекарственные препараты группы интерферона.

Что делать, если во время беременности одолела энтеровирусная инфекция?

Энтеровирус – группа вирусов, которые поражают желудочно-кишечный тракт человека, что влечет за собой рвоту и понос.

Что необходимо делать беременной женщине, если она заразилась энтеровирусной инфекцией?

Во-первых, начните с обильного питья, так как при рвоте и поносе происходит потеря жидкости, ее необходимо пополнять, дабы предотвратить обезвоживание организма. Необходимо как можно больше пить чистой питьевой воды (в принципе, данный совет касается любого вирусного заболевания, так как вода вымывает токсины из организма и выздоровление наступает быстрее). А вот, сколько пить воды, это уже вопрос индивидуальный, так как необходимо учитывать, сколько человек пьет воды в здоровом состоянии.

Что необходимо пить?

Как упоминалось выше нужно пить чистую питьевую воду, при желании ее можно немного подкислить (актуально в тех случаях, когда вирус повышает щелочную среду организма и ее необходимо привести в норму).

Также можно пить морсы и отвары из продуктов, содержащих аскорбиновую кислоту, а именно – лимон, смородина, малина, облепиха, клюква. При этом лучше использовать свежие фрукты и ягоды, можно замороженные, а вот варенные уже не эффективны. Данные ягоды полезны тем, что в их состав входит аскорбиновая кислота, которая оказывает подавляющее действие на вирусы, а также обладает противовоспалительным действием.

В случае, когда женщину атаковала энтеровирусная инфекция и происходит не только интоксикация организма, но и активное его обезвоживание, то наряду с морсами необходимо пить минеральную воду (без газа), данный подход поможет восстановить водно-электролитный баланс.

Какой температура должна быть жидкость?

В случае, когда у беременной женщины поднимается температура при энтеровирусной инфекции и ей хочется выпить чего-нибудь прохладного, то это допустимо в любое время года (даже если на дворе зима).

Отвары трав и корений

Стоит упомянуть о лечебных свойствах различных трав и корений, есть много природных средств, которые оказывают вяжущее и закрепляющее действие и тем самым помогают справиться с поносом.

К ним относятся:

  • Кожура граната,
  • Перегородки от грецких орехов.
  • Черемуха. Можно использовать как сушеные плоды, купленные в аптеке, так и молотую черемуху, которую можно найти в супермаркете.

Берегите себя и не болейте!

Новое видео:

Новое видео:

Энтеровирусы, определение РНК в кале (Enterovirus, RNA, Fecal)

Метод определения ПЦР в реальном времени (RT-PCR).

Исследуемый материал Кал

Доступен выезд на дом

Онлайн-регистрация

Тест используют в целях лабораторного подтверждения энтеровирусной инфекции (выявляется общая для различных видов и серотипов энтеровирусов нуклеотидная последовательность).

Энтеровирусы – род РНК-содержащих вирусов, который относится к семейству пикорнавирусов (Picornaviridae). Энтеровирусной инфекции подвержены лица всех возрастов, но наиболее восприимчивы к ней дети. Эта инфекция часто может оставаться нераспознанной, поскольку в большинстве случаев протекает бессимптомно (у 85% инфицированных лиц) либо в легкой или среднетяжелой форме, напоминающей обычную простуду (в 12-14% случаев). Тяжелое течение заболевания (спектр клинических форм см. ниже) отмечают у 1-3% инфицированных. Потребность в лабораторном подтверждении энтеровирусной инфекции для отличия от других видов патологии возникает при тяжелых формах заболевания (в том числе менингитах, энцефалитах) или при эпидемических вспышках инфекции. 

Среди энтеровирусов выделяют различные виды и серотипы. Заболеваемость, связанная с полиомиелитными энтеровирусами (полиовирусами), во многих странах, включая Россию, практически ликвидирована благодаря эффективной вакцинации. Среди неполиомиелитных энтеровирусов потенциальную опасность для человека представляют 70 серотипов.

ВидЧисло серотиповСеротипы
A16Коксаки A2–8, 10, 12, 14, 16 Энтеровирусы 71, 76, 89–91
B41Коксаки A9, Коксаки B1–6 ЕСНО 1–7, 9, 11–21, 24–27, 29–33 Энтеровирусы 69, 73–75, 77, 78
C11Коксаки A1, 11, 13, 15, 17–22, 24
D2Энтеровирусы 68 и 70

Пик заболеваемости, связанной с энтеровирусами, приходится на лето и осень. Основной механизм передачи – фекально-оральный (включает пищевой, водный и бытовой (через предметы обихода) пути), возможен воздушно-капельный путь передачи инфекции. Относительная роль каждого из путей передачи может варьировать в зависимости от разновидности энтеровирусов, сроков после начала болезни, жизненных условий. Возможна вертикальная (трансплацентарная) передача инфекции от матери к плоду во время беременности. 

Размножение вирусов начинается в эпителии желудочно-кишечного тракта. Из желудочно-кишечного тракта вирусные частицы попадают в кровоток и поражают внутренние органы, где проходит вторая волна размножения вируса. Энтеровирусы можно обнаружить в секретах дыхательных путей и фекалиях инфицированных лиц, иногда – в крови и спинномозговой жидкости. 

Особенностью энтеровирусной инфекции является то, что различные клинические формы заболевания могут быть обусловлены представителями одного серотипа, а сходные клинические проявления могут вызывать разные серотипы вирусов. Лишь для некоторых серотипов энтеровирусов характерен определенный комплекс симптомов, который не наблюдается при инфицировании другими разновидностями. Многие из возможных клинических проявлений не являются специфичными для энтеровирусной инфекции и встречаются при других инфекционных заболеваниях. 

Заболевания, вызываемые энтеровирусами, можно разделить на две группы: 

  1. Менее опасные формы заболевания: трехдневная лихорадка с сыпью или без, герпангина, плевродиния, везикулярный фарингит, конъюнктивит, увеит, гастроэнтерит. 
  2. Потенциально тяжелые формы заболевания: менингит, энцефалит, острый паралич, септикоподобные состояния у новорожденных, миокардит, перикардит, гепатит, хронические инфекции у лиц с иммунодефицитами. 

Основные методы лабораторной диагностики энтеровирусной инфекции – выделение энтеровирусов в культуре клеток и обнаружение РНК энтеровирусов методом ПЦР. По сравнению с методом выделения и идентификации вируса с применением культуры клеток, ПЦР-исследование обладает большей чувствительностью и требует меньших временных затрат. 

Присутствие энтеровирусов в фекалиях не является специфичным только для периода острых клинических проявлений, вирусная РНК в пробах кала может обнаруживаться до одного месяца и более от начала инфицирования. Следует учитывать, что, в соответствии с указаниями Роспотребнадзора, обнаружение РНК энтеровирусов в образцах фекалий (в отсутствие эпидемической вспышки) не может служить основанием для лабораторного подтверждения этиологии серозных менингитов, заболеваний верхних дыхательных путей, диарейных инфекций и лихорадочных заболеваний неясной этиологии вследствие высокой частоты носительства энтеровирусов в популяции.

Аналитическая чувствительность (фекалии) – 1х104 ГЭ/мл.

Литература

  • Ботвиньева В.В., Намазова-Баранова Л.С., Гордеева О.Б., Ботвиньев О.К., Коноплева Т.Н. Современные возможности диагностики, профилактики и лечения энтеровирусной инфекции Коксаки у детей. Педиатрическая фармакология. - М. 2012;9(3):40-45. 
  • Инфекционные болезни у детей. Под ред. Д. Марри. - М.: Изд. «Практика». 2006:928. 
  • Эпидемиологический надзор и профилактика энтеровирусных (неполио) инфекций: Методические указания. МУ 3.1.1.2363-08. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. - М. 2008. 
  • Kupila L., Vuorinen T., Vainionpõā R., Marttila R.J., Kotilainen P. Diagnosis of Enteroviral Meningitis by Use of Polymerase Chain Reaction of Cerebrospinal Fluid, Stool, and Serum Specimens. Clinical Infectious Diseases. 2005;40(7):982-987.
  • Материалы фирмы-производителя реагентов.

ГБУЗ РК ЭГП - Энтеровирусная инфекция

Энтеровирусная инфекция

Энтеровирусная инфекция — это острое инфекционное заболевание, которое поражает детей и взрослых  вирусами рода Enterovirus, протекающее     с поражением дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, почек, центральной-нервной системы и других органов.

Эти кишечные вирусы в последние годы стали вызывать вспышки массовых заболеваний во всем мире.

 Энтеровирусы очень широко распространены в природе и избежать столкновения с ними практически невозможно, но это не значит, что человек в организм которого попал вирус обязательно заболеет, скорее он будет просто являться носителем вируса, сам не испытывая каких-либо признаков болезни, или перенеся ее в легкой форме. Энтеровирусы, которые инфицируют человека не встречаются у животных и наоборот энтеровирусы животных не передаются человеку.

Основные пути заражения: воздушно-капельный, водный, пищевой, контактно-бытовой, а так же вертикальный путь передачи инфекции, то есть от матери к плоду. Доказано, что если женщина в период беременности подхватит энтеровирус, то риск врожденной инфекции у ребенка значительно повышается.

 Основную массу заболевших составляют дети и лица молодого возраста.

 Проявления и клинические формы заболевания могут быть весьма разнообразны.

Львиную долю проявлений, заметных клинически, составляют простудоподобные заболевания – энтеровирус является одним из основных возбудителей ОРВИ.

При остром начале лихорадка может быстро нарастать и достигать 39-40 градусов, после чего сохраняться на протяжении нескольких дней, сопровождается симптомами общей интоксикации (слабость, головная боль, миалгии, возможна рвота и тошнота центрального генеза) так же характеризуются  большим многообразием прочих признаков, обусловленных поражением дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, почек, центральной-нервной системы и других органов.

Поэтому при появлении признаков острой инфекции нужно немедленно обратиться к педиатру или терапевту, а при тяжелом состоянии — к инфекционисту.

Профилактика заключается в строгом следовании правилам личной гигиены, необходимой обработке пищевых продуктов.

Чтобы предупредить распространение инфекции, больной должен часто мыть руки, пользоваться индивидуальным полотенцем и  личной посудой.  В очаге инфекции следует часто проводить влажную уборку помещения и проветривать его.

энтеровирус при беременности — 25 рекомендаций на Babyblog.ru

Сижу в шоке...Еще со вчера, если честно.

Поскольку вчера были такие странные ощущения и эмоции, что я вечером подскочила, протерла тряпочкой пыльные поверхности и дособирала пакеты в роддом. Думала - все, поеду ночью рожать...

Встала сегодня в 10 утра, выспалась...Отпустило)

Вот оно, началось ожидание - когда же? Помню, как Дэни рожала буквально каждый день...устала уже под конец и выпила касторки.

А сейчас вообще какие-то странные мысли...и ощущения...Время пролетело быстро, слишком. Мне кажется я в полной мере не осознала, что беременна...и что скоро, ОЧЕНЬ скоро у меня будет второй ребенок... Что это все происходит со мной на самом деле. Вот пуз даже есть, уже вполне приличный, и там...РЕБЕНОК. Доктор, со мной все в порядке? Это нормально? Сюр какой-то... Да еще дома Дэнька заразу принес...Энтеровирус типа коксаки - температура, краснющее горло, потом сыпь...сейчас шелушится(( Жесть какая-то(( Я не заразилась, слава богу. И у Дэньки уже карантин прошел.

Итак, была вчера на очередном приеме у гинеколога.

Вес - 62кг (-1 кг за неделю), +9кг за 38 недель.

Растяжек нет, полоски рыжей как ни странно - тоже нет, молозиво заметно подтекает из правой груди, из левой не замечено, отеков и судорог нет, изжоги тоже нет. Ноет иногда поясница и бывает тяжесть в ногах.

Пуз 92см (А я 99 намерила, страаанно). Высота вроде 37см.

Моча - идеальна. Кровь не пришла.

Шейка пропускает один палец, но до конца еще не сглажена. Головка внизу, но еще вошла в таз. "Шейка хорошая, готовится, может еще недельку походишь". Да-да, мне такое и с Дэни говорили, а в итоге что? 41 неделя! И неизвестно, чтоб было, если б не касторка) Настраиваю себя, что роды вторые...и все-таки случатся ну чууточку пораньше. Устала.

Особенно вот эта погода. Промозглость, ветер, серость, на улицу совсем не хочется, а вроде как надо...дышать свежим воздухом и двигаться...Хочется зарыться в плед и спаааать, можно просто лежааать. Даже есть не очень хочется, если честно. После еды стало немного подташнивать( Пуз часто каменеет. Киндер в пузе периодически икает - иногда часто, иногда раз-два в день, шевелится активно.

С удовольствием ем несколько вещей - арбуз, дыню, спагетти и шарлотку)))

На вопрос, что беспокоит...Хочется ответить - больше всего МЫСЛИ. О разном...Моя мнительность помноженная на перестраховку врачей рождает всякие страхи и мысли о них. Я гоню их, забываюсь, но они все равно сцука возвращаются! Поэтому надо уже родить)

Беспокоит этот чертов повышенный д-димер. Сдавала еще раз недавно в Хеликсе - чуть выше нормы (при норме для беременных в 3м триместре 3,1 - у меня 3,34. Но...черт его знает, что творится в этих лабораториях. В нашей при жк у меня он 6,36 пришел, а гематолог все равно ничего не прописала....Страшно брать ответственность. Сдала анализ на мутацию генов тромбофилии, ждем результатов) Делают 2 недели))) Не, ну после родов тоже пригодится знать. Хотя вот тут я уверена, что у меня все ок.

А еще КТГ сделали...Не очень понравился результат гин.))) Ну, кто бы сомневался. В пн переделывать буду. 8 баллов - аппарат пишет "гипоксия", на что врач отвечает, что оборудование старое и оно часто выдает такой результат...в 90% случаев!!! Это ж пиздец, товарищи. А нахрена тогда вообще? Видать, в прошлый раз мне повезло)

А не понравилась ей базальная частота сердцебиения - 155 уд/мин., при норме 120-160 уд/мин. Как же, мы же приближаемся к верхней границе нормы! :))) Тахикардия...Гипоксия...И в во время активных шевелений ЧСС к 190 уд/мин уходит - многовато.

Вот теперь гружусь на тему гипоксии...зачем-то. И икота теперь смущает и шевеления частые...Хоспади, дай сил и терпения.

В 36,2 нед. была на УЗИ. Все ок, идем даже чуть вперед по сроку - вроде при гипоксии такого не бывает... Обвитий нет, в головном предлежании, вод - нормально, плацента 2-3 соотв.сроку, выше зева более чем на 4см, допплер нормальный, соотв.сроку. На УЗИ врач мужчина был предельно молчалив, монитор не показал((...

Ну а так до кучи геморроид узел воспалился. Пока один подлечился, тут второй...)

Красота неописуемая))))))))) ыыыыыы Сейчас полегче уже ходить, сидеть - свечи, мазь... Страшно представить, что будет после родов...Врач проктолог "надеется" ( и я с ним), что роды, и тем более потужной период пройдут быстро, тогда последствия будут минимальны... В противном случае, возможно, потребуется после операция...

Пора рожать, короче!

З.Ы. Даже на ББ кружок замкнулся)

З.Ы.Ы. Пусть все будет хорошо. Пусть роды начнутся под утро...когда все будут спать...Мы с мужем тихонько уедем в роддом...Все пройдет быстро и естественно. А через пару часов я позвоню и расскажу о прибавлении в семье! Со мной и малышом все будет хорошо. Мы будем лежать вместе - он будет сладко спать, а я смотреть на него и удивляться - как так получаются дети?...

проспективное и ретроспективное пилотное исследование

Введение

Энтеровирусные (ЭВ) инфекции являются причиной около одного миллиарда инфекций ежегодно во всем мире, большинство из которых протекает бессимптомно (90%) [1, 2]. Энтеровирусы имеют повсеместное распространение. Распространение ЭВ может быть спорадическим, эндемическим, эпидемическим и даже пандемическим. Несколько серотипов могут одновременно циркулировать в течение одного и того же периода и в пределах одной популяции. Они могут привести к различным клиническим проявлениям, от изолированной лихорадки до тяжелого сепсиса или множественной висцеральной недостаточности.Обычно передача происходит фекально-оральным путем. Инфекция может передаваться через употребление зараженной воды или напрямую от зараженных людей. Передача через дыхательные пути может происходить воздушно-капельным путем или при прямом контакте зараженной руки со ртом, носом или глазами [3].

Однако эти инфекции во время беременности мало изучены в литературе. Сообщалось о нескольких случаях неблагоприятных акушерских исходов, вызванных этими вирусами (выкидыш и гибель плода) [1].В нашем предыдущем опыте нам удалось справиться с двумя случаями энтеровирусной инфекции у беременных с тяжелыми акушерскими последствиями (водянка, миокардит и гибель плода) [3, 4]. Неблагоприятные исходы инфекций ЭВ в основном известны неонатологам, поскольку было опубликовано множество случаев раннего неонатального энтеровирусного миокардита, тяжелого менингоэнцефалита или даже смерти [5, 6]. В настоящее время нет доступных данных о частоте передачи инфекции от матери к плоду, а также рекомендаций по диагностике, скринингу или лечению этих инфекций во время беременности.

Цели

Мы оценили распространенность и эпидемиологические характеристики энтеровирусной инфекции среди беременных с необъяснимой лихорадкой и / или выкидышем на ранних сроках, а также среди женщин с внутриутробной беременностью неизвестной этиологии.

Дизайн исследования

Это было проспективное и ретроспективное многоцентровое когортное исследование, проведенное в трех центрах в регионе Парижа: Луи Мурье (AP-HP), Антуан Беклер (AP-HP) и больницы Фош. Каждый из трех центров ежегодно оказывает дородовую помощь и роды 3000–3500 беременным женщинам.

Тестирование на энтеровирус было введено в этих учреждениях в январе 2016 года в рамках планового обследования беременных пациенток, поступающих в отделения неотложной помощи по поводу необъяснимой лихорадки. Необъяснимая лихорадка определялась как ректальная температура> 38 ° C, без каких-либо клинических или биологических признаков хориоамниотита (например, зловонных или коричнево-зеленых окрашенных околоплодных вод), инфекции мочевыводящих путей или любой другой бактериальной инфекции. В этом случае тестирование на энтеровирусную инфекцию проводилось сразу в образце материнской крови.Поскольку ЭВ может вызвать преждевременное прерывание беременности, женщинам с преждевременным выкидышем была предложена ПЦР на энтеровирус с помощью аноректального мазка.

Проспективное исследование: Мы проспективно проанализировали результаты тестирования ЭМ с февраля по июнь 2016 года. Сбор данных, таких как наблюдение за беременностью, история болезни и биологические тесты, были извлечены из файлов пациентов. В случае положительного результата исследования на энтеровирус результаты беременности собирались ежемесячно во время беременности и после родов непосредственно в медицинских картах матери и новорожденного координатором исследования.Поскольку это было обсервационное исследование, в случаях положительного результата на энтеровирус не проводилось никакого дополнительного мониторинга или лечения, и пациенты получали обычную помощь.

Ретроспективное исследование: Также было проведено 5-летнее ретроспективное исследование всех случаев необъяснимой внутриутробной болезни сердца, для которых имелась сохраненная амниотическая жидкость. Подходили в общей сложности 75 образцов, которые хранили при -80 ° C в вирусологической лаборатории больницы Поля Брусса (AP-HP). Поиск энтеровируса в материнской крови, стуле или околоплодных водах был основан на методике ОТ-ПЦР в реальном времени с ЭВ (R-ген энтеровируса, bioMérieux / Argene).Этот метод одобрен для образцов спинномозговой жидкости, крови, дыхательных путей и аноректального мазка [7]. Перед началом ретроспективного исследования клиническая эффективность анализа R-гена ENTEROVIRUS для околоплодных вод оценивалась путем тестирования клинических образцов по сравнению с обычно используемыми диагностическими методами (домашняя ПЦР и посев).

Исследование было одобрено наблюдательным советом учреждения (CEERB PARIS NORD, IRB00006477, проект № 16–025).

Результаты

В течение 4-месячного периода исследования мы проанализировали 39 беременных женщин, из которых 31 была протестирована на энтеровирусную инфекцию из-за фебрильного синдрома неустановленной этиологии, а 8 - из-за выкидыша до 12 недель гестации.Семьдесят пять случаев IUFD неизвестной этиологии в течение пятилетнего периода были ретроспективно исследованы на энтеровирус в образцах околоплодных вод.

Средний возраст матери в предполагаемой группе составлял 33,45 ± 5,34 года с диапазоном от 19 до 43 лет. 14,7% женщин были первородящими, а средний показатель деторождения составил 2,48. Распространенность энтеровирусной инфекции в популяции беременных с лихорадкой составила 4/31 (12,9%). Ни у одной из 8 пациенток с преждевременным выкидышем тест на ЭВ не показал положительных результатов.Эпидемиологические и клинические характеристики четырех пациентов, инфицированных энтеровирусом, представлены в таблице. Среди этих пациенток с энтеровирусной инфекцией мы не зарегистрировали никаких неблагоприятных исходов беременности, но был один случай тяжелой неонатальной энтеровирусной инфекции. У пациента была подтвержденная энтеровирусная инфекция; в начале родов у нее была лихорадка. Осмотр новорожденного нормальный. У новорожденного развился вирусный энтеровирусный менингит на 5-й день жизни, за которым последовал тяжелый кардиогенный шок после миокардита с дисфункцией левого желудочка, что привело к поливисцеральной недостаточности, требующей перевода в отделение интенсивной терапии.Клиническое улучшение наступило после 10-дневного пребывания в реанимации. Инфекция ЭВ у новорожденного была подтверждена в тестах ОТ-ПЦР крови.

Таблица 1

Клинические, биологические характеристики и характеристики беременности у пациенток EV +

9003 6
Случай 1 Случай 2 Случай 3 Случай 4
Четность 1 2 1 0
Гестационный возраст на момент постановки диагноза (недели) 35 18 38 16
Причина консультации Лихорадка и схватки Головная боль Лихорадка и схватки Лихорадка и головная боль
Тест на инфекцию EV ОТ-ПЦР на материнской крови ОТ-ПЦР на CSF ОТ-ПЦР на материнскую кровь ОТ-ПЦР на материнскую кровь
Клиническое состояние
Температура (° C) 39 ° 38,8 ° 38,6 ° 39,5 °
Головная боль - Да, интенсивная - Да
Синдром менингита - Да - -
ЛОР-признаки - - - -
Признаки пищеварения - - Рвота -
Синдром рукопожатия в рот - - - -
Кожа сыпь Да: без зуда макулопапулезный - - -
Сокращения матки Да - Да -
Биология
CRP (мг / л ) 36 21 9 18
WBC (10 ^ 3 / мм3) 6,3 10,4 6,4 8,2
CBEU - - - -
Вагинальный мазок - - - -
Культура крови - - - -
Исход беременности
Прерывание беременности - - - -
Живые роды Да Да Да Да
Гестационный возраст при родах (недели) 37 + 4d 40 + 1d 38 + 6d (Запуск, подозрительная ЧСС) 40 + 5d
Неонатальные осложнения Да, поливисцеральная недостаточность - - -
Неонатальная лихорадка да - - -
Инфекция ЭВ у новорожденных подтверждена, в спинномозговой жидкости - - -

Среди 75 случаев IUFD неясной этиологии в течение пятилетнего периода были проверены на энтеровирус в амниотических оболочках. пробы жидкости, 1 был признан положительным на EV (1.3%) (Качественная ОТ-ПЦР). Средний возраст матери составил 35,42 ± 5,01 года с крайними значениями 24 и 47 лет. Средний гестационный возраст IUFD составлял 25 WG ± 7 с крайними значениями 15 и 41 WG.

В этом инфицированном случае пациент был повторнородящим, без значительного медицинского анамнеза, и IUFD произошла без каких-либо симптомов инфекции, таких как лихорадка, инфекция мочевыводящих путей или хориоамниотит. Хотя патологическое исследование плода не проводилось, другой причины гибели плода обнаружено не было.

Обсуждение

Мы продемонстрировали, что почти 12% беременных с необъяснимой лихорадкой и 1% беременных с необъяснимой IUFD инфицированы ЭВ.

Анализ за более длительный период был бы полезен, потому что климатические факторы влияют на передачу ЭМ. В странах с умеренным климатом основные эпидемии происходят в осенне-летний период, тогда как в тропических странах ЭМ могут циркулировать круглый год. Во Франции число инфекций ЭМ начинает расти каждый год летом и в начале осени с пиком в июле, а затем постепенно исчезает [2], но могут возникать спорадические случаи. Наша предполагаемая часть исследования проводилась вне периодов эпидемии.Таким образом, наша серия может недооценивать частоту и последствия инфекции ЭМ у беременных женщин.

Среди беременных женщин особому риску инфицирования подвергаются многопаралим, вероятно, потому, что инфекции преимущественно возникают у детей в возрасте до 15 лет [8], а матери являются основными лицами, ухаживающими за инфицированными маленькими детьми [9]. В нашем исследовании у 3 пациентов из 4 EV + были дети-иждивенцы. Диагностика у взрослых затруднена, поскольку инфекция в большинстве случаев протекает бессимптомно, а симптомы неспецифичны.ЭМ малоизвестен медицинским бригадам и поэтому остается недостаточно диагностированным. Симптомы у беременных не отличаются от симптомов у взрослых в целом. Клинические признаки часто ограничиваются лихорадкой, но также могут присутствовать гриппоподобный синдром, диарея, конъюнктивит или сыпь (экзантема, синдром ящура) [2]. Клиническая картина у детей и взрослых может осложняться миокардитом, перикардитом, асептическим менингитом, а иногда и энцефалитом [10]. У одного из 4 пациентов в нашей серии был подтвержден лабораторный менингит с помощью ОТ-ПЦР при люмбальной пункции спинномозговой жидкости.Системные инфекции с потенциально летальным исходом возникают преимущественно у пациентов, получающих гуморальную иммуносупрессивную терапию или иммуносупрессивную терапию [8]. В нашей серии клиническое развитие было благоприятным у всех матерей, но ни у одной пациентки не было иммуносупрессии.

Положительный диагноз энтеровирусной инфекции - биологический. Наиболее специфическим и чувствительным исследованием является ОТ-ПЦР крови, горла, спинномозговой жидкости или околоплодных вод в поисках вирусной РНК. Интерпретация положительного результата ОТ-ПЦР зависит от места отбора пробы. Действительно, он очень важен, если он положительный в спинномозговой жидкости или околоплодных водах, и, с другой стороны, недостаточен в стуле, потому что он не специфичен для острой инфекции [11].Положительный энтеровирус в горле очень часто встречается даже у бессимптомных людей. Поэтому кровь в этой ситуации более специфична. Фактически, энтеровирус с ОТ-ПЦР часто дает положительный результат в материнской крови в острой фазе инфекции, обычно, когда у пациента все еще сохраняется лихорадка. Вскоре он становится отрицательным, но остается положительным в стуле в течение нескольких дней (до 3 недель). Именно по этой причине в нашем проспективном исследовании пациенты с лихорадкой проходили тест на ЭВ с помощью ОТ-ПЦР на пробирке с ЭДТА материнской крови, в то время как пациенты с ранним выкидышем без лихорадки должны были пройти эндо-анальный мазок или образец стула. поскольку оба обладают одинаковой чувствительностью.

Во время инфекции ЭВ биологический воспалительный синдром не постоянен [9]. В нашей серии анализ CRP был положительным у всех пациентов с инфекцией EV, но показатель никогда не превышал 40 мг / л, и лейкоцитоз не наблюдался ни у одного из инфицированных пациентов.

Энтеровирусная инфекция может быть причиной выкидыша, если инфекция происходит на ранних сроках беременности. В выкидыш могут быть вовлечены несколько механизмов: воспаление матки может помешать имплантации, а также изменение органогенеза, особенно в мозге и сердце плода [12].В нашу проспективную серию мы включили в общей сложности 8 пациенток с ранним (в первом триместре) выкидышем, что является очень небольшим числом. Нам не удалось выявить энтеровирусные инфекции в этой подгруппе пациентов. Причина очевидна: несколько подходящих пациентов отказались от эндо-анального мазка, который считался более тревожным, чем обычный анализ крови.

Многие публикации также связывают инфекцию ЭМ с необъяснимым мертворождением. Одна из первых статей, описывающих случай энтеровирусной инфекции внутриутробно с гибелью плода, датируется 1988 годом, когда Bryce и соавт.сообщили об инфекции, вызванной вирусом Коксаки, которая произошла на ранних сроках беременности и привела к тяжелой ЗВРП во втором триместре, а затем к ЗВРП на 30 неделе беременности у немодифицированного плода массой 700 г [13]. Тассин и др. описал случай заражения эховирусом 11 на ранних сроках беременности с передачей плоду. Это была биамниотическая бихорионическая двойная беременность с гибелью плода одного из близнецов в возрасте 14 недель и развитием тяжелой гипоплазии легких на 32 неделе у выжившего близнеца, что привело к смерти в первый день жизни [4]. .Другие недавние случаи IUFD были описаны через 29 недель после инфицирования эховирусом 11 (E-11) [14] и через 36 недель из-за вируса Коксаки A16 [15]. Диагностика внутриутробной передачи энтеровируса чаще всего проводится с помощью ОТ-ПЦР в околоплодных водах либо проспективно, либо ретроспективно, либо при патологическом исследовании тканей плаценты или головного мозга [7, 16]. В нашей ретроспективной серии мы обнаружили одну положительную ОТ-ПЦР на околоплодных водах из 75 отобранных образцов, при этом распространенность инфекции EV составила 1.33% в ЮФО по необъяснимым причинам. Этот показатель сопоставим или даже выше, чем у многих других инфекционных причин IUFD, которые включены в общее обследование, таких как CMV (1,5–3,1%) или краснуха [17, 18]. Этот результат оправдывает более крупное исследование ОТ-ПЦР EV на околоплодных водах после IUFD, чтобы иметь возможность подтвердить эти результаты и провести скрининг на энтеровирусную инфекцию в случае необъяснимой потери плода.

В случае положительного результата ОТ-ПЦР на EV и при отсутствии какой-либо другой причины потери плода родители могут быть уверены в риске рецидива IUFD при будущих беременностях.

Энтеровирусная инфекция плода, как было описано, является причиной сонографических результатов, которые включают вентрикуломегалию головного мозга, кардиомиопатию с дисфункцией желудочков [19] и многоводие, связанное с асцитом, перикардиальными и плевральными выпотами, которые могут привести к смерти после поливисцеральной недостаточности [20] . Боннин и др. Сообщили о случае врожденного инфицирования вирусом Коксаки B5, которое проявилось на 34 неделе в виде уменьшения шевеления плода, многоводия и миокардита. Роды были произведены на 35 неделе из-за тяжелой аритмии.При рождении потребовалось 7-дневное лечение кордароном, и кардиологическое обследование через 1 месяц было абсолютно нормальным. Диагноз был основан на положительном результате ОТ-ПЦР на энтеровирус в образцах неонатальной крови: ректальной, глоточной и пуповинной крови, а также в образцах матери. В этой статье предлагается подозревать диагноз миокардита плода, вызванного энтеровирусной инфекцией, при наличии признаков сердечной недостаточности, связанных с тахиаритмией [3].

Среди четырех пациентов с ЭВ в нашей проспективной серии ультразвуковых отклонений у плодов до родов не было обнаружено.Очевидно, что небольшое количество инфицированных пациентов не позволяет делать выводы.

Постнатальных описаний врожденных инфекций ЭВ несколько больше, чем пренатальных. В 1965 году Мосс и др. впервые предположили возможность передачи ЭВ от матери к плоду [21]. Летом 1979 г. в районе Бостона было зарегистрировано пять летальных случаев неонатальной инфекции эховирусом типа 11. У новорожденных наблюдались желтуха, гепатоспленомегалия и печеночная недостаточность, приведшая к смерти.Вирусологическая диагностика проводилась с использованием положительных культур E-11 в кале, моче и глотке [22]. Пираино и др. сообщили об аналогичных результатах в 13 случаях инфекции E-11, 4 из которых привели к ранней неонатальной смерти. Эти случаи были описаны тем же летом 1979 г. в Милуоки [23]. Суде и др. [5] изучали клинические, биологические и демографические характеристики новорожденных, госпитализированных по поводу энтеровирусной инфекции во Франции в 2012 году. Данные были получены из базы данных Национального справочного центра по энтеровирусным инфекциям в Лионе.Из 120 случаев 34 случая (28%) были диагностированы в течение первых 8 дней жизни. Клиническими признаками были респираторные заболевания и заболевания печени, в том числе 11 тяжелых случаев (32%), определяемых гепатитом (23%), миокардитом (12%) и энцефалитом (15%) или полиорганной недостаточностью (32%), приводящей к летальному исходу. 3 кейса. Йена и др. сообщили о случае недоношенного ребенка, родившегося в возрасте 35 недель, умершего в возрасте 2 месяцев от печеночной недостаточности. Новорожденный поступил вскоре после рождения с желтухой и измененным сознанием. За пять дней до родов путем кесарева сечения у матери был зарегистрирован синдром «ступня-рука-рот».Эховирусы-6 и 71 были обнаружены в культурах новорожденных (прямая кишка, кровь) [24]. Као и др. сообщили о случае летального исхода неонатальной инфекции Коксаки В5, подтвержденного методом ОТ-ПЦР у новорожденного и его матери [25]. У матери в течение недели, за 9 дней до родов, поднималась температура, наблюдалось уменьшение активных движений плода. У новорожденного поднялась температура сразу после рождения, и он умер в первый же день жизни. Этот случай также свидетельствует о трансплацентарной передаче энтеровируса. Verboon-Maciolek и др. Сообщили о шести случаях тяжелого энтеровирусного менингоэнцефалита с тяжелым поражением белого вещества и клиническими последствиями [6].

Несмотря на то, что на основании литературы и с учетом потенциального патогенеза энтеровирусных инфекций во время беременности описано небольшое количество пациенток, мы предлагаем следующее лечение.

В случае контакта с человеком, инфицированным ЭВ, нет необходимости в серологическом тесте, результаты которого не помогут. Необходимо объяснить основные меры гигиены, и пациенту следует проконсультироваться в случае лихорадки, чтобы предотвратить осложнения у плода и / или новорожденного.

Мы предлагаем, чтобы беременным женщинам с фебрильным синдромом без очевидной бактериальной причины или подтвержденным гриппом была предложена ОТ-ПЦР на энтеровирусы, предпочтительно на плазме матери, возможно, на мазке из аноректального стула. Однако положительный результат ОТ-ПЦР в стуле отражает выделение вируса и не исключает других причин лихорадки у матери.

В случае подтвержденной материнской инфекции может быть предложено тщательное наблюдение.

Несмотря на то, что в литературе нет оценки стратегии, поскольку потенциальными рисками являются кардиомиопатия, церебральное повреждение [18] и IUFD [17], мы предлагаем ежемесячное контрольное УЗИ плода.В случае аномальных результатов ультразвукового исследования во время этого последующего наблюдения следует увеличить частоту ультразвукового наблюдения и обсудить амниоцентез с ОТ-ПЦР для энтеровирусов. Однако на сегодняшний день нет исследований, подтверждающих диагностическую эффективность ОТ-ПЦР для эмбрионального ЭВ.

При рождении, если у матери доказана инфекция энтеровирусов, следует предложить тестирование на энтеровирус с помощью ОТ-ПЦР пуповинной крови. При отсутствии инфекции новорожденного особого наблюдения не требуется.Если новорожденный инфицирован, учитывая потенциальную тяжесть энтеровирусных инфекций в неонатальном периоде, предпочтительно выполнить тест функции печени, количество тромбоцитов и оценку гемостаза, а также клинический мониторинг [5].

проспективное и ретроспективное пилотное исследование

Введение

Энтеровирусные (ЭВ) инфекции являются причиной около одного миллиарда инфекций ежегодно во всем мире, большинство из которых протекает бессимптомно (90%) [1, 2]. Энтеровирусы имеют повсеместное распространение.Распространение ЭВ может быть спорадическим, эндемическим, эпидемическим и даже пандемическим. Несколько серотипов могут одновременно циркулировать в течение одного и того же периода и в пределах одной популяции. Они могут привести к различным клиническим проявлениям, от изолированной лихорадки до тяжелого сепсиса или множественной висцеральной недостаточности. Обычно передача происходит фекально-оральным путем. Инфекция может передаваться через употребление зараженной воды или напрямую от зараженных людей. Передача через дыхательные пути может происходить воздушно-капельным путем или при прямом контакте зараженной руки со ртом, носом или глазами [3].

Однако эти инфекции во время беременности мало изучены в литературе. Сообщалось о нескольких случаях неблагоприятных акушерских исходов, вызванных этими вирусами (выкидыш и гибель плода) [1]. В нашем предыдущем опыте нам удалось справиться с двумя случаями энтеровирусной инфекции у беременных с тяжелыми акушерскими последствиями (водянка, миокардит и гибель плода) [3, 4]. Неблагоприятные исходы инфекций ЭВ в основном известны неонатологам, поскольку было опубликовано множество случаев раннего неонатального энтеровирусного миокардита, тяжелого менингоэнцефалита или даже смерти [5, 6].В настоящее время нет доступных данных о частоте передачи инфекции от матери к плоду, а также рекомендаций по диагностике, скринингу или лечению этих инфекций во время беременности.

Цели

Мы оценили распространенность и эпидемиологические характеристики энтеровирусной инфекции среди беременных с необъяснимой лихорадкой и / или выкидышем на ранних сроках, а также среди женщин с внутриутробной беременностью неизвестной этиологии.

Дизайн исследования

Это было проспективное и ретроспективное многоцентровое когортное исследование, проведенное в трех центрах в регионе Парижа: Луи Мурье (AP-HP), Антуан Беклер (AP-HP) и больницы Фош.Каждый из трех центров ежегодно оказывает дородовую помощь и роды 3000–3500 беременным женщинам.

Тестирование на энтеровирус было введено в этих учреждениях в январе 2016 года в рамках планового обследования беременных пациенток, поступающих в отделения неотложной помощи по поводу необъяснимой лихорадки. Необъяснимая лихорадка определялась как ректальная температура> 38 ° C, без каких-либо клинических или биологических признаков хориоамниотита (например, зловонных или коричнево-зеленых окрашенных околоплодных вод), инфекции мочевыводящих путей или любой другой бактериальной инфекции.В этом случае тестирование на энтеровирусную инфекцию проводилось сразу в образце материнской крови. Поскольку ЭВ может вызвать преждевременное прерывание беременности, женщинам с преждевременным выкидышем была предложена ПЦР на энтеровирус с помощью аноректального мазка.

Проспективное исследование: Мы проспективно проанализировали результаты тестирования ЭМ с февраля по июнь 2016 года. Сбор данных, таких как наблюдение за беременностью, история болезни и биологические тесты, были извлечены из файлов пациентов. В случае положительного результата исследования на энтеровирус результаты беременности собирались ежемесячно во время беременности и после родов непосредственно в медицинских картах матери и новорожденного координатором исследования.Поскольку это было обсервационное исследование, в случаях положительного результата на энтеровирус не проводилось никакого дополнительного мониторинга или лечения, и пациенты получали обычную помощь.

Ретроспективное исследование: Также было проведено 5-летнее ретроспективное исследование всех случаев необъяснимой внутриутробной болезни сердца, для которых имелась сохраненная амниотическая жидкость. Подходили в общей сложности 75 образцов, которые хранили при -80 ° C в вирусологической лаборатории больницы Поля Брусса (AP-HP). Поиск энтеровируса в материнской крови, стуле или околоплодных водах был основан на методике ОТ-ПЦР в реальном времени с ЭВ (R-ген энтеровируса, bioMérieux / Argene).Этот метод одобрен для образцов спинномозговой жидкости, крови, дыхательных путей и аноректального мазка [7]. Перед началом ретроспективного исследования клиническая эффективность анализа R-гена ENTEROVIRUS для околоплодных вод оценивалась путем тестирования клинических образцов по сравнению с обычно используемыми диагностическими методами (домашняя ПЦР и посев).

Исследование было одобрено наблюдательным советом учреждения (CEERB PARIS NORD, IRB00006477, проект № 16–025).

Результаты

В течение 4-месячного периода исследования мы проанализировали 39 беременных женщин, из которых 31 была протестирована на энтеровирусную инфекцию из-за фебрильного синдрома неустановленной этиологии, а 8 - из-за выкидыша до 12 недель гестации.Семьдесят пять случаев IUFD неизвестной этиологии в течение пятилетнего периода были ретроспективно исследованы на энтеровирус в образцах околоплодных вод.

Средний возраст матери в предполагаемой группе составлял 33,45 ± 5,34 года с диапазоном от 19 до 43 лет. 14,7% женщин были первородящими, а средний показатель деторождения составил 2,48. Распространенность энтеровирусной инфекции в популяции беременных с лихорадкой составила 4/31 (12,9%). Ни у одной из 8 пациенток с преждевременным выкидышем тест на ЭВ не показал положительных результатов.Эпидемиологические и клинические характеристики четырех пациентов, инфицированных энтеровирусом, представлены в таблице. Среди этих пациенток с энтеровирусной инфекцией мы не зарегистрировали никаких неблагоприятных исходов беременности, но был один случай тяжелой неонатальной энтеровирусной инфекции. У пациента была подтвержденная энтеровирусная инфекция; в начале родов у нее была лихорадка. Осмотр новорожденного нормальный. У новорожденного развился вирусный энтеровирусный менингит на 5-й день жизни, за которым последовал тяжелый кардиогенный шок после миокардита с дисфункцией левого желудочка, что привело к поливисцеральной недостаточности, требующей перевода в отделение интенсивной терапии.Клиническое улучшение наступило после 10-дневного пребывания в реанимации. Инфекция ЭВ у новорожденного была подтверждена в тестах ОТ-ПЦР крови.

Таблица 1

Клинические, биологические характеристики и характеристики беременности у пациенток EV +

9003 6
Случай 1 Случай 2 Случай 3 Случай 4
Четность 1 2 1 0
Гестационный возраст на момент постановки диагноза (недели) 35 18 38 16
Причина консультации Лихорадка и схватки Головная боль Лихорадка и схватки Лихорадка и головная боль
Тест на инфекцию EV ОТ-ПЦР на материнской крови ОТ-ПЦР на CSF ОТ-ПЦР на материнскую кровь ОТ-ПЦР на материнскую кровь
Клиническое состояние
Температура (° C) 39 ° 38,8 ° 38,6 ° 39,5 °
Головная боль - Да, интенсивная - Да
Синдром менингита - Да - -
ЛОР-признаки - - - -
Признаки пищеварения - - Рвота -
Синдром рукопожатия в рот - - - -
Кожа сыпь Да: без зуда макулопапулезный - - -
Сокращения матки Да - Да -
Биология
CRP (мг / л ) 36 21 9 18
WBC (10 ^ 3 / мм3) 6,3 10,4 6,4 8,2
CBEU - - - -
Вагинальный мазок - - - -
Культура крови - - - -
Исход беременности
Прерывание беременности - - - -
Живые роды Да Да Да Да
Гестационный возраст при родах (недели) 37 + 4d 40 + 1d 38 + 6d (Запуск, подозрительная ЧСС) 40 + 5d
Неонатальные осложнения Да, поливисцеральная недостаточность - - -
Неонатальная лихорадка да - - -
Инфекция ЭВ у новорожденных подтверждена, в спинномозговой жидкости - - -

Среди 75 случаев IUFD неясной этиологии в течение пятилетнего периода были проверены на энтеровирус в амниотических оболочках. пробы жидкости, 1 был признан положительным на EV (1.3%) (Качественная ОТ-ПЦР). Средний возраст матери составил 35,42 ± 5,01 года с крайними значениями 24 и 47 лет. Средний гестационный возраст IUFD составлял 25 WG ± 7 с крайними значениями 15 и 41 WG.

В этом инфицированном случае пациент был повторнородящим, без значительного медицинского анамнеза, и IUFD произошла без каких-либо симптомов инфекции, таких как лихорадка, инфекция мочевыводящих путей или хориоамниотит. Хотя патологическое исследование плода не проводилось, другой причины гибели плода обнаружено не было.

Обсуждение

Мы продемонстрировали, что почти 12% беременных с необъяснимой лихорадкой и 1% беременных с необъяснимой IUFD инфицированы ЭВ.

Анализ за более длительный период был бы полезен, потому что климатические факторы влияют на передачу ЭМ. В странах с умеренным климатом основные эпидемии происходят в осенне-летний период, тогда как в тропических странах ЭМ могут циркулировать круглый год. Во Франции число инфекций ЭМ начинает расти каждый год летом и в начале осени с пиком в июле, а затем постепенно исчезает [2], но могут возникать спорадические случаи. Наша предполагаемая часть исследования проводилась вне периодов эпидемии.Таким образом, наша серия может недооценивать частоту и последствия инфекции ЭМ у беременных женщин.

Среди беременных женщин особому риску инфицирования подвергаются многопаралим, вероятно, потому, что инфекции преимущественно возникают у детей в возрасте до 15 лет [8], а матери являются основными лицами, ухаживающими за инфицированными маленькими детьми [9]. В нашем исследовании у 3 пациентов из 4 EV + были дети-иждивенцы. Диагностика у взрослых затруднена, поскольку инфекция в большинстве случаев протекает бессимптомно, а симптомы неспецифичны.ЭМ малоизвестен медицинским бригадам и поэтому остается недостаточно диагностированным. Симптомы у беременных не отличаются от симптомов у взрослых в целом. Клинические признаки часто ограничиваются лихорадкой, но также могут присутствовать гриппоподобный синдром, диарея, конъюнктивит или сыпь (экзантема, синдром ящура) [2]. Клиническая картина у детей и взрослых может осложняться миокардитом, перикардитом, асептическим менингитом, а иногда и энцефалитом [10]. У одного из 4 пациентов в нашей серии был подтвержден лабораторный менингит с помощью ОТ-ПЦР при люмбальной пункции спинномозговой жидкости.Системные инфекции с потенциально летальным исходом возникают преимущественно у пациентов, получающих гуморальную иммуносупрессивную терапию или иммуносупрессивную терапию [8]. В нашей серии клиническое развитие было благоприятным у всех матерей, но ни у одной пациентки не было иммуносупрессии.

Положительный диагноз энтеровирусной инфекции - биологический. Наиболее специфическим и чувствительным исследованием является ОТ-ПЦР крови, горла, спинномозговой жидкости или околоплодных вод в поисках вирусной РНК. Интерпретация положительного результата ОТ-ПЦР зависит от места отбора пробы. Действительно, он очень важен, если он положительный в спинномозговой жидкости или околоплодных водах, и, с другой стороны, недостаточен в стуле, потому что он не специфичен для острой инфекции [11].Положительный энтеровирус в горле очень часто встречается даже у бессимптомных людей. Поэтому кровь в этой ситуации более специфична. Фактически, энтеровирус с ОТ-ПЦР часто дает положительный результат в материнской крови в острой фазе инфекции, обычно, когда у пациента все еще сохраняется лихорадка. Вскоре он становится отрицательным, но остается положительным в стуле в течение нескольких дней (до 3 недель). Именно по этой причине в нашем проспективном исследовании пациенты с лихорадкой проходили тест на ЭВ с помощью ОТ-ПЦР на пробирке с ЭДТА материнской крови, в то время как пациенты с ранним выкидышем без лихорадки должны были пройти эндо-анальный мазок или образец стула. поскольку оба обладают одинаковой чувствительностью.

Во время инфекции ЭВ биологический воспалительный синдром не постоянен [9]. В нашей серии анализ CRP был положительным у всех пациентов с инфекцией EV, но показатель никогда не превышал 40 мг / л, и лейкоцитоз не наблюдался ни у одного из инфицированных пациентов.

Энтеровирусная инфекция может быть причиной выкидыша, если инфекция происходит на ранних сроках беременности. В выкидыш могут быть вовлечены несколько механизмов: воспаление матки может помешать имплантации, а также изменение органогенеза, особенно в мозге и сердце плода [12].В нашу проспективную серию мы включили в общей сложности 8 пациенток с ранним (в первом триместре) выкидышем, что является очень небольшим числом. Нам не удалось выявить энтеровирусные инфекции в этой подгруппе пациентов. Причина очевидна: несколько подходящих пациентов отказались от эндо-анального мазка, который считался более тревожным, чем обычный анализ крови.

Многие публикации также связывают инфекцию ЭМ с необъяснимым мертворождением. Одна из первых статей, описывающих случай энтеровирусной инфекции внутриутробно с гибелью плода, датируется 1988 годом, когда Bryce и соавт.сообщили об инфекции, вызванной вирусом Коксаки, которая произошла на ранних сроках беременности и привела к тяжелой ЗВРП во втором триместре, а затем к ЗВРП на 30 неделе беременности у немодифицированного плода массой 700 г [13]. Тассин и др. описал случай заражения эховирусом 11 на ранних сроках беременности с передачей плоду. Это была биамниотическая бихорионическая двойная беременность с гибелью плода одного из близнецов в возрасте 14 недель и развитием тяжелой гипоплазии легких на 32 неделе у выжившего близнеца, что привело к смерти в первый день жизни [4]. .Другие недавние случаи IUFD были описаны через 29 недель после инфицирования эховирусом 11 (E-11) [14] и через 36 недель из-за вируса Коксаки A16 [15]. Диагностика внутриутробной передачи энтеровируса чаще всего проводится с помощью ОТ-ПЦР в околоплодных водах либо проспективно, либо ретроспективно, либо при патологическом исследовании тканей плаценты или головного мозга [7, 16]. В нашей ретроспективной серии мы обнаружили одну положительную ОТ-ПЦР на околоплодных водах из 75 отобранных образцов, при этом распространенность инфекции EV составила 1.33% в ЮФО по необъяснимым причинам. Этот показатель сопоставим или даже выше, чем у многих других инфекционных причин IUFD, которые включены в общее обследование, таких как CMV (1,5–3,1%) или краснуха [17, 18]. Этот результат оправдывает более крупное исследование ОТ-ПЦР EV на околоплодных водах после IUFD, чтобы иметь возможность подтвердить эти результаты и провести скрининг на энтеровирусную инфекцию в случае необъяснимой потери плода.

В случае положительного результата ОТ-ПЦР на EV и при отсутствии какой-либо другой причины потери плода родители могут быть уверены в риске рецидива IUFD при будущих беременностях.

Энтеровирусная инфекция плода, как было описано, является причиной сонографических результатов, которые включают вентрикуломегалию головного мозга, кардиомиопатию с дисфункцией желудочков [19] и многоводие, связанное с асцитом, перикардиальными и плевральными выпотами, которые могут привести к смерти после поливисцеральной недостаточности [20] . Боннин и др. Сообщили о случае врожденного инфицирования вирусом Коксаки B5, которое проявилось на 34 неделе в виде уменьшения шевеления плода, многоводия и миокардита. Роды были произведены на 35 неделе из-за тяжелой аритмии.При рождении потребовалось 7-дневное лечение кордароном, и кардиологическое обследование через 1 месяц было абсолютно нормальным. Диагноз был основан на положительном результате ОТ-ПЦР на энтеровирус в образцах неонатальной крови: ректальной, глоточной и пуповинной крови, а также в образцах матери. В этой статье предлагается подозревать диагноз миокардита плода, вызванного энтеровирусной инфекцией, при наличии признаков сердечной недостаточности, связанных с тахиаритмией [3].

Среди четырех пациентов с ЭВ в нашей проспективной серии ультразвуковых отклонений у плодов до родов не было обнаружено.Очевидно, что небольшое количество инфицированных пациентов не позволяет делать выводы.

Постнатальных описаний врожденных инфекций ЭВ несколько больше, чем пренатальных. В 1965 году Мосс и др. впервые предположили возможность передачи ЭВ от матери к плоду [21]. Летом 1979 г. в районе Бостона было зарегистрировано пять летальных случаев неонатальной инфекции эховирусом типа 11. У новорожденных наблюдались желтуха, гепатоспленомегалия и печеночная недостаточность, приведшая к смерти.Вирусологическая диагностика проводилась с использованием положительных культур E-11 в кале, моче и глотке [22]. Пираино и др. сообщили об аналогичных результатах в 13 случаях инфекции E-11, 4 из которых привели к ранней неонатальной смерти. Эти случаи были описаны тем же летом 1979 г. в Милуоки [23]. Суде и др. [5] изучали клинические, биологические и демографические характеристики новорожденных, госпитализированных по поводу энтеровирусной инфекции во Франции в 2012 году. Данные были получены из базы данных Национального справочного центра по энтеровирусным инфекциям в Лионе.Из 120 случаев 34 случая (28%) были диагностированы в течение первых 8 дней жизни. Клиническими признаками были респираторные заболевания и заболевания печени, в том числе 11 тяжелых случаев (32%), определяемых гепатитом (23%), миокардитом (12%) и энцефалитом (15%) или полиорганной недостаточностью (32%), приводящей к летальному исходу. 3 кейса. Йена и др. сообщили о случае недоношенного ребенка, родившегося в возрасте 35 недель, умершего в возрасте 2 месяцев от печеночной недостаточности. Новорожденный поступил вскоре после рождения с желтухой и измененным сознанием. За пять дней до родов путем кесарева сечения у матери был зарегистрирован синдром «ступня-рука-рот».Эховирусы-6 и 71 были обнаружены в культурах новорожденных (прямая кишка, кровь) [24]. Као и др. сообщили о случае летального исхода неонатальной инфекции Коксаки В5, подтвержденного методом ОТ-ПЦР у новорожденного и его матери [25]. У матери в течение недели, за 9 дней до родов, поднималась температура, наблюдалось уменьшение активных движений плода. У новорожденного поднялась температура сразу после рождения, и он умер в первый же день жизни. Этот случай также свидетельствует о трансплацентарной передаче энтеровируса. Verboon-Maciolek и др. Сообщили о шести случаях тяжелого энтеровирусного менингоэнцефалита с тяжелым поражением белого вещества и клиническими последствиями [6].

Несмотря на то, что на основании литературы и с учетом потенциального патогенеза энтеровирусных инфекций во время беременности описано небольшое количество пациенток, мы предлагаем следующее лечение.

В случае контакта с человеком, инфицированным ЭВ, нет необходимости в серологическом тесте, результаты которого не помогут. Необходимо объяснить основные меры гигиены, и пациенту следует проконсультироваться в случае лихорадки, чтобы предотвратить осложнения у плода и / или новорожденного.

Мы предлагаем, чтобы беременным женщинам с фебрильным синдромом без очевидной бактериальной причины или подтвержденным гриппом была предложена ОТ-ПЦР на энтеровирусы, предпочтительно на плазме матери, возможно, на мазке из аноректального стула. Однако положительный результат ОТ-ПЦР в стуле отражает выделение вируса и не исключает других причин лихорадки у матери.

В случае подтвержденной материнской инфекции может быть предложено тщательное наблюдение.

Несмотря на то, что в литературе нет оценки стратегии, поскольку потенциальными рисками являются кардиомиопатия, церебральное повреждение [18] и IUFD [17], мы предлагаем ежемесячное контрольное УЗИ плода.В случае аномальных результатов ультразвукового исследования во время этого последующего наблюдения следует увеличить частоту ультразвукового наблюдения и обсудить амниоцентез с ОТ-ПЦР для энтеровирусов. Однако на сегодняшний день нет исследований, подтверждающих диагностическую эффективность ОТ-ПЦР для эмбрионального ЭВ.

При рождении, если у матери доказана инфекция энтеровирусов, следует предложить тестирование на энтеровирус с помощью ОТ-ПЦР пуповинной крови. При отсутствии инфекции новорожденного особого наблюдения не требуется.Если новорожденный инфицирован, учитывая потенциальную тяжесть энтеровирусных инфекций в неонатальном периоде, предпочтительно выполнить тест функции печени, количество тромбоцитов и оценку гемостаза, а также клинический мониторинг [5].

проспективное и ретроспективное пилотное исследование

Введение

Энтеровирусные (ЭВ) инфекции являются причиной около одного миллиарда инфекций ежегодно во всем мире, большинство из которых протекает бессимптомно (90%) [1, 2]. Энтеровирусы имеют повсеместное распространение.Распространение ЭВ может быть спорадическим, эндемическим, эпидемическим и даже пандемическим. Несколько серотипов могут одновременно циркулировать в течение одного и того же периода и в пределах одной популяции. Они могут привести к различным клиническим проявлениям, от изолированной лихорадки до тяжелого сепсиса или множественной висцеральной недостаточности. Обычно передача происходит фекально-оральным путем. Инфекция может передаваться через употребление зараженной воды или напрямую от зараженных людей. Передача через дыхательные пути может происходить воздушно-капельным путем или при прямом контакте зараженной руки со ртом, носом или глазами [3].

Однако эти инфекции во время беременности мало изучены в литературе. Сообщалось о нескольких случаях неблагоприятных акушерских исходов, вызванных этими вирусами (выкидыш и гибель плода) [1]. В нашем предыдущем опыте нам удалось справиться с двумя случаями энтеровирусной инфекции у беременных с тяжелыми акушерскими последствиями (водянка, миокардит и гибель плода) [3, 4]. Неблагоприятные исходы инфекций ЭВ в основном известны неонатологам, поскольку было опубликовано множество случаев раннего неонатального энтеровирусного миокардита, тяжелого менингоэнцефалита или даже смерти [5, 6].В настоящее время нет доступных данных о частоте передачи инфекции от матери к плоду, а также рекомендаций по диагностике, скринингу или лечению этих инфекций во время беременности.

Цели

Мы оценили распространенность и эпидемиологические характеристики энтеровирусной инфекции среди беременных с необъяснимой лихорадкой и / или выкидышем на ранних сроках, а также среди женщин с внутриутробной беременностью неизвестной этиологии.

Дизайн исследования

Это было проспективное и ретроспективное многоцентровое когортное исследование, проведенное в трех центрах в регионе Парижа: Луи Мурье (AP-HP), Антуан Беклер (AP-HP) и больницы Фош.Каждый из трех центров ежегодно оказывает дородовую помощь и роды 3000–3500 беременным женщинам.

Тестирование на энтеровирус было введено в этих учреждениях в январе 2016 года в рамках планового обследования беременных пациенток, поступающих в отделения неотложной помощи по поводу необъяснимой лихорадки. Необъяснимая лихорадка определялась как ректальная температура> 38 ° C, без каких-либо клинических или биологических признаков хориоамниотита (например, зловонных или коричнево-зеленых окрашенных околоплодных вод), инфекции мочевыводящих путей или любой другой бактериальной инфекции.В этом случае тестирование на энтеровирусную инфекцию проводилось сразу в образце материнской крови. Поскольку ЭВ может вызвать преждевременное прерывание беременности, женщинам с преждевременным выкидышем была предложена ПЦР на энтеровирус с помощью аноректального мазка.

Проспективное исследование: Мы проспективно проанализировали результаты тестирования ЭМ с февраля по июнь 2016 года. Сбор данных, таких как наблюдение за беременностью, история болезни и биологические тесты, были извлечены из файлов пациентов. В случае положительного результата исследования на энтеровирус результаты беременности собирались ежемесячно во время беременности и после родов непосредственно в медицинских картах матери и новорожденного координатором исследования.Поскольку это было обсервационное исследование, в случаях положительного результата на энтеровирус не проводилось никакого дополнительного мониторинга или лечения, и пациенты получали обычную помощь.

Ретроспективное исследование: Также было проведено 5-летнее ретроспективное исследование всех случаев необъяснимой внутриутробной болезни сердца, для которых имелась сохраненная амниотическая жидкость. Подходили в общей сложности 75 образцов, которые хранили при -80 ° C в вирусологической лаборатории больницы Поля Брусса (AP-HP). Поиск энтеровируса в материнской крови, стуле или околоплодных водах был основан на методике ОТ-ПЦР в реальном времени с ЭВ (R-ген энтеровируса, bioMérieux / Argene).Этот метод одобрен для образцов спинномозговой жидкости, крови, дыхательных путей и аноректального мазка [7]. Перед началом ретроспективного исследования клиническая эффективность анализа R-гена ENTEROVIRUS для околоплодных вод оценивалась путем тестирования клинических образцов по сравнению с обычно используемыми диагностическими методами (домашняя ПЦР и посев).

Исследование было одобрено наблюдательным советом учреждения (CEERB PARIS NORD, IRB00006477, проект № 16–025).

Результаты

В течение 4-месячного периода исследования мы проанализировали 39 беременных женщин, из которых 31 была протестирована на энтеровирусную инфекцию из-за фебрильного синдрома неустановленной этиологии, а 8 - из-за выкидыша до 12 недель гестации.Семьдесят пять случаев IUFD неизвестной этиологии в течение пятилетнего периода были ретроспективно исследованы на энтеровирус в образцах околоплодных вод.

Средний возраст матери в предполагаемой группе составлял 33,45 ± 5,34 года с диапазоном от 19 до 43 лет. 14,7% женщин были первородящими, а средний показатель деторождения составил 2,48. Распространенность энтеровирусной инфекции в популяции беременных с лихорадкой составила 4/31 (12,9%). Ни у одной из 8 пациенток с преждевременным выкидышем тест на ЭВ не показал положительных результатов.Эпидемиологические и клинические характеристики четырех пациентов, инфицированных энтеровирусом, представлены в таблице. Среди этих пациенток с энтеровирусной инфекцией мы не зарегистрировали никаких неблагоприятных исходов беременности, но был один случай тяжелой неонатальной энтеровирусной инфекции. У пациента была подтвержденная энтеровирусная инфекция; в начале родов у нее была лихорадка. Осмотр новорожденного нормальный. У новорожденного развился вирусный энтеровирусный менингит на 5-й день жизни, за которым последовал тяжелый кардиогенный шок после миокардита с дисфункцией левого желудочка, что привело к поливисцеральной недостаточности, требующей перевода в отделение интенсивной терапии.Клиническое улучшение наступило после 10-дневного пребывания в реанимации. Инфекция ЭВ у новорожденного была подтверждена в тестах ОТ-ПЦР крови.

Таблица 1

Клинические, биологические характеристики и характеристики беременности у пациенток EV +

9003 6
Случай 1 Случай 2 Случай 3 Случай 4
Четность 1 2 1 0
Гестационный возраст на момент постановки диагноза (недели) 35 18 38 16
Причина консультации Лихорадка и схватки Головная боль Лихорадка и схватки Лихорадка и головная боль
Тест на инфекцию EV ОТ-ПЦР на материнской крови ОТ-ПЦР на CSF ОТ-ПЦР на материнскую кровь ОТ-ПЦР на материнскую кровь
Клиническое состояние
Температура (° C) 39 ° 38,8 ° 38,6 ° 39,5 °
Головная боль - Да, интенсивная - Да
Синдром менингита - Да - -
ЛОР-признаки - - - -
Признаки пищеварения - - Рвота -
Синдром рукопожатия в рот - - - -
Кожа сыпь Да: без зуда макулопапулезный - - -
Сокращения матки Да - Да -
Биология
CRP (мг / л ) 36 21 9 18
WBC (10 ^ 3 / мм3) 6,3 10,4 6,4 8,2
CBEU - - - -
Вагинальный мазок - - - -
Культура крови - - - -
Исход беременности
Прерывание беременности - - - -
Живые роды Да Да Да Да
Гестационный возраст при родах (недели) 37 + 4d 40 + 1d 38 + 6d (Запуск, подозрительная ЧСС) 40 + 5d
Неонатальные осложнения Да, поливисцеральная недостаточность - - -
Неонатальная лихорадка да - - -
Инфекция ЭВ у новорожденных подтверждена, в спинномозговой жидкости - - -

Среди 75 случаев IUFD неясной этиологии в течение пятилетнего периода были проверены на энтеровирус в амниотических оболочках. пробы жидкости, 1 был признан положительным на EV (1.3%) (Качественная ОТ-ПЦР). Средний возраст матери составил 35,42 ± 5,01 года с крайними значениями 24 и 47 лет. Средний гестационный возраст IUFD составлял 25 WG ± 7 с крайними значениями 15 и 41 WG.

В этом инфицированном случае пациент был повторнородящим, без значительного медицинского анамнеза, и IUFD произошла без каких-либо симптомов инфекции, таких как лихорадка, инфекция мочевыводящих путей или хориоамниотит. Хотя патологическое исследование плода не проводилось, другой причины гибели плода обнаружено не было.

Обсуждение

Мы продемонстрировали, что почти 12% беременных с необъяснимой лихорадкой и 1% беременных с необъяснимой IUFD инфицированы ЭВ.

Анализ за более длительный период был бы полезен, потому что климатические факторы влияют на передачу ЭМ. В странах с умеренным климатом основные эпидемии происходят в осенне-летний период, тогда как в тропических странах ЭМ могут циркулировать круглый год. Во Франции число инфекций ЭМ начинает расти каждый год летом и в начале осени с пиком в июле, а затем постепенно исчезает [2], но могут возникать спорадические случаи. Наша предполагаемая часть исследования проводилась вне периодов эпидемии.Таким образом, наша серия может недооценивать частоту и последствия инфекции ЭМ у беременных женщин.

Среди беременных женщин особому риску инфицирования подвергаются многопаралим, вероятно, потому, что инфекции преимущественно возникают у детей в возрасте до 15 лет [8], а матери являются основными лицами, ухаживающими за инфицированными маленькими детьми [9]. В нашем исследовании у 3 пациентов из 4 EV + были дети-иждивенцы. Диагностика у взрослых затруднена, поскольку инфекция в большинстве случаев протекает бессимптомно, а симптомы неспецифичны.ЭМ малоизвестен медицинским бригадам и поэтому остается недостаточно диагностированным. Симптомы у беременных не отличаются от симптомов у взрослых в целом. Клинические признаки часто ограничиваются лихорадкой, но также могут присутствовать гриппоподобный синдром, диарея, конъюнктивит или сыпь (экзантема, синдром ящура) [2]. Клиническая картина у детей и взрослых может осложняться миокардитом, перикардитом, асептическим менингитом, а иногда и энцефалитом [10]. У одного из 4 пациентов в нашей серии был подтвержден лабораторный менингит с помощью ОТ-ПЦР при люмбальной пункции спинномозговой жидкости.Системные инфекции с потенциально летальным исходом возникают преимущественно у пациентов, получающих гуморальную иммуносупрессивную терапию или иммуносупрессивную терапию [8]. В нашей серии клиническое развитие было благоприятным у всех матерей, но ни у одной пациентки не было иммуносупрессии.

Положительный диагноз энтеровирусной инфекции - биологический. Наиболее специфическим и чувствительным исследованием является ОТ-ПЦР крови, горла, спинномозговой жидкости или околоплодных вод в поисках вирусной РНК. Интерпретация положительного результата ОТ-ПЦР зависит от места отбора пробы. Действительно, он очень важен, если он положительный в спинномозговой жидкости или околоплодных водах, и, с другой стороны, недостаточен в стуле, потому что он не специфичен для острой инфекции [11].Положительный энтеровирус в горле очень часто встречается даже у бессимптомных людей. Поэтому кровь в этой ситуации более специфична. Фактически, энтеровирус с ОТ-ПЦР часто дает положительный результат в материнской крови в острой фазе инфекции, обычно, когда у пациента все еще сохраняется лихорадка. Вскоре он становится отрицательным, но остается положительным в стуле в течение нескольких дней (до 3 недель). Именно по этой причине в нашем проспективном исследовании пациенты с лихорадкой проходили тест на ЭВ с помощью ОТ-ПЦР на пробирке с ЭДТА материнской крови, в то время как пациенты с ранним выкидышем без лихорадки должны были пройти эндо-анальный мазок или образец стула. поскольку оба обладают одинаковой чувствительностью.

Во время инфекции ЭВ биологический воспалительный синдром не постоянен [9]. В нашей серии анализ CRP был положительным у всех пациентов с инфекцией EV, но показатель никогда не превышал 40 мг / л, и лейкоцитоз не наблюдался ни у одного из инфицированных пациентов.

Энтеровирусная инфекция может быть причиной выкидыша, если инфекция происходит на ранних сроках беременности. В выкидыш могут быть вовлечены несколько механизмов: воспаление матки может помешать имплантации, а также изменение органогенеза, особенно в мозге и сердце плода [12].В нашу проспективную серию мы включили в общей сложности 8 пациенток с ранним (в первом триместре) выкидышем, что является очень небольшим числом. Нам не удалось выявить энтеровирусные инфекции в этой подгруппе пациентов. Причина очевидна: несколько подходящих пациентов отказались от эндо-анального мазка, который считался более тревожным, чем обычный анализ крови.

Многие публикации также связывают инфекцию ЭМ с необъяснимым мертворождением. Одна из первых статей, описывающих случай энтеровирусной инфекции внутриутробно с гибелью плода, датируется 1988 годом, когда Bryce и соавт.сообщили об инфекции, вызванной вирусом Коксаки, которая произошла на ранних сроках беременности и привела к тяжелой ЗВРП во втором триместре, а затем к ЗВРП на 30 неделе беременности у немодифицированного плода массой 700 г [13]. Тассин и др. описал случай заражения эховирусом 11 на ранних сроках беременности с передачей плоду. Это была биамниотическая бихорионическая двойная беременность с гибелью плода одного из близнецов в возрасте 14 недель и развитием тяжелой гипоплазии легких на 32 неделе у выжившего близнеца, что привело к смерти в первый день жизни [4]. .Другие недавние случаи IUFD были описаны через 29 недель после инфицирования эховирусом 11 (E-11) [14] и через 36 недель из-за вируса Коксаки A16 [15]. Диагностика внутриутробной передачи энтеровируса чаще всего проводится с помощью ОТ-ПЦР в околоплодных водах либо проспективно, либо ретроспективно, либо при патологическом исследовании тканей плаценты или головного мозга [7, 16]. В нашей ретроспективной серии мы обнаружили одну положительную ОТ-ПЦР на околоплодных водах из 75 отобранных образцов, при этом распространенность инфекции EV составила 1.33% в ЮФО по необъяснимым причинам. Этот показатель сопоставим или даже выше, чем у многих других инфекционных причин IUFD, которые включены в общее обследование, таких как CMV (1,5–3,1%) или краснуха [17, 18]. Этот результат оправдывает более крупное исследование ОТ-ПЦР EV на околоплодных водах после IUFD, чтобы иметь возможность подтвердить эти результаты и провести скрининг на энтеровирусную инфекцию в случае необъяснимой потери плода.

В случае положительного результата ОТ-ПЦР на EV и при отсутствии какой-либо другой причины потери плода родители могут быть уверены в риске рецидива IUFD при будущих беременностях.

Энтеровирусная инфекция плода, как было описано, является причиной сонографических результатов, которые включают вентрикуломегалию головного мозга, кардиомиопатию с дисфункцией желудочков [19] и многоводие, связанное с асцитом, перикардиальными и плевральными выпотами, которые могут привести к смерти после поливисцеральной недостаточности [20] . Боннин и др. Сообщили о случае врожденного инфицирования вирусом Коксаки B5, которое проявилось на 34 неделе в виде уменьшения шевеления плода, многоводия и миокардита. Роды были произведены на 35 неделе из-за тяжелой аритмии.При рождении потребовалось 7-дневное лечение кордароном, и кардиологическое обследование через 1 месяц было абсолютно нормальным. Диагноз был основан на положительном результате ОТ-ПЦР на энтеровирус в образцах неонатальной крови: ректальной, глоточной и пуповинной крови, а также в образцах матери. В этой статье предлагается подозревать диагноз миокардита плода, вызванного энтеровирусной инфекцией, при наличии признаков сердечной недостаточности, связанных с тахиаритмией [3].

Среди четырех пациентов с ЭВ в нашей проспективной серии ультразвуковых отклонений у плодов до родов не было обнаружено.Очевидно, что небольшое количество инфицированных пациентов не позволяет делать выводы.

Постнатальных описаний врожденных инфекций ЭВ несколько больше, чем пренатальных. В 1965 году Мосс и др. впервые предположили возможность передачи ЭВ от матери к плоду [21]. Летом 1979 г. в районе Бостона было зарегистрировано пять летальных случаев неонатальной инфекции эховирусом типа 11. У новорожденных наблюдались желтуха, гепатоспленомегалия и печеночная недостаточность, приведшая к смерти.Вирусологическая диагностика проводилась с использованием положительных культур E-11 в кале, моче и глотке [22]. Пираино и др. сообщили об аналогичных результатах в 13 случаях инфекции E-11, 4 из которых привели к ранней неонатальной смерти. Эти случаи были описаны тем же летом 1979 г. в Милуоки [23]. Суде и др. [5] изучали клинические, биологические и демографические характеристики новорожденных, госпитализированных по поводу энтеровирусной инфекции во Франции в 2012 году. Данные были получены из базы данных Национального справочного центра по энтеровирусным инфекциям в Лионе.Из 120 случаев 34 случая (28%) были диагностированы в течение первых 8 дней жизни. Клиническими признаками были респираторные заболевания и заболевания печени, в том числе 11 тяжелых случаев (32%), определяемых гепатитом (23%), миокардитом (12%) и энцефалитом (15%) или полиорганной недостаточностью (32%), приводящей к летальному исходу. 3 кейса. Йена и др. сообщили о случае недоношенного ребенка, родившегося в возрасте 35 недель, умершего в возрасте 2 месяцев от печеночной недостаточности. Новорожденный поступил вскоре после рождения с желтухой и измененным сознанием. За пять дней до родов путем кесарева сечения у матери был зарегистрирован синдром «ступня-рука-рот».Эховирусы-6 и 71 были обнаружены в культурах новорожденных (прямая кишка, кровь) [24]. Као и др. сообщили о случае летального исхода неонатальной инфекции Коксаки В5, подтвержденного методом ОТ-ПЦР у новорожденного и его матери [25]. У матери в течение недели, за 9 дней до родов, поднималась температура, наблюдалось уменьшение активных движений плода. У новорожденного поднялась температура сразу после рождения, и он умер в первый же день жизни. Этот случай также свидетельствует о трансплацентарной передаче энтеровируса. Verboon-Maciolek и др. Сообщили о шести случаях тяжелого энтеровирусного менингоэнцефалита с тяжелым поражением белого вещества и клиническими последствиями [6].

Несмотря на то, что на основании литературы и с учетом потенциального патогенеза энтеровирусных инфекций во время беременности описано небольшое количество пациенток, мы предлагаем следующее лечение.

В случае контакта с человеком, инфицированным ЭВ, нет необходимости в серологическом тесте, результаты которого не помогут. Необходимо объяснить основные меры гигиены, и пациенту следует проконсультироваться в случае лихорадки, чтобы предотвратить осложнения у плода и / или новорожденного.

Мы предлагаем, чтобы беременным женщинам с фебрильным синдромом без очевидной бактериальной причины или подтвержденным гриппом была предложена ОТ-ПЦР на энтеровирусы, предпочтительно на плазме матери, возможно, на мазке из аноректального стула. Однако положительный результат ОТ-ПЦР в стуле отражает выделение вируса и не исключает других причин лихорадки у матери.

В случае подтвержденной материнской инфекции может быть предложено тщательное наблюдение.

Несмотря на то, что в литературе нет оценки стратегии, поскольку потенциальными рисками являются кардиомиопатия, церебральное повреждение [18] и IUFD [17], мы предлагаем ежемесячное контрольное УЗИ плода.В случае аномальных результатов ультразвукового исследования во время этого последующего наблюдения следует увеличить частоту ультразвукового наблюдения и обсудить амниоцентез с ОТ-ПЦР для энтеровирусов. Однако на сегодняшний день нет исследований, подтверждающих диагностическую эффективность ОТ-ПЦР для эмбрионального ЭВ.

При рождении, если у матери доказана инфекция энтеровирусов, следует предложить тестирование на энтеровирус с помощью ОТ-ПЦР пуповинной крови. При отсутствии инфекции новорожденного особого наблюдения не требуется.Если новорожденный инфицирован, учитывая потенциальную тяжесть энтеровирусных инфекций в неонатальном периоде, предпочтительно выполнить тест функции печени, количество тромбоцитов и оценку гемостаза, а также клинический мониторинг [5].

[Энтеровирусная инфекция во время беременности: недооцененная причина эмбриональных и неонатальных осложнений?]

Gynecol Obstet Fertil Senol . 2017 Апрель; 45 (4): 231-237.DOI: 10.1016 / j.gofs.2017.02.004. Epub 2017 31 марта.

[Статья в Французский язык]

Принадлежности Расширять

Принадлежности

  • 1 Отделение акушерства и гинекологии, больница Фош, 92120 Сюрен, Франция.
  • 2 EA2493, UFR des Sciences de la santé Simone-Veil, Версальский университет Сен-Кантен-ан-Ивелин, 78180 Монтиньи-ле-Бретонне, Франция; Отделение университета риска беременности, 75006 Париж, Франция; Служба гинекологии и хирургии, больница Луи-Мурье, общественная служба помощи Парижа, 178, rue des Renouillers, 92700 Colombes, Франция; Университет Париж-Дидро, 75013 Париж, Франция; Inserm CESP, 94276 Le Kremlin-Bicêtre cedex, Франция.Электронный адрес: [email protected]
  • 3 Inserm U1193, virologie, ВОЗ по краснухе NRL, Национальная справочная лаборатория по материнско-фетальной краснухе, AP-HP, больница Поль-Брусс, группа госпитальных университетов Париж-Южный, университет Париж-Юг, 94804 Вильжюиф, Франция.
  • 4 Риск беременности, отделение университета, 75006 Париж, Франция; Служба гинекологии и хирургии, больница Луи-Мурье, общественная служба помощи Парижа, 178, rue des Renouillers, 92700 Colombes, Франция; Университет Париж-Дидро, 75013 Париж, Франция; Inserm CESP, 94276 Le Kremlin-Bicêtre cedex, Франция.
  • 5 Отделение акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины и Центр редких заболеваний: hernie de coupole diaphragmatique, больница Антуана-Беклера, AP-HP, University Paris Sud, 157, rue de la Porte-de-Trivaux, 92140 Clamart, 92140 Clamart Франция.
  • 6 Отделение акушерства и гинекологии, больница Фош, 92120 Сюрен, Франция; EA2493, UFR des Sciences de la santé Simone-Veil, Версальский университет Сен-Кантен-ан-Ивелин, 78180 Монтиньи-ле-Бретонне, Франция.

Элемент в буфере обмена

[Статья в Французский язык]

J Méreaux et al. Gynecol Obstet Fertil Senol. 2017 апр.

Показать детали Показать варианты

Показать варианты

Формат АннотацияPubMedPMID

Gynecol Obstet Fertil Senol .2017 Апрель; 45 (4): 231-237. DOI: 10.1016 / j.gofs.2017.02.004. Epub 2017 31 марта.

Принадлежности

  • 1 Отделение акушерства и гинекологии, больница Фош, 92120 Сюрен, Франция.
  • 2 EA2493, UFR des Sciences de la santé Simone-Veil, Версальский университет Сен-Кантен-ан-Ивелин, 78180 Монтиньи-ле-Бретонне, Франция; Отделение университета риска беременности, 75006 Париж, Франция; Служба гинекологии и хирургии, больница Луи-Мурье, общественная служба помощи Парижа, 178, rue des Renouillers, 92700 Colombes, Франция; Университет Париж-Дидро, 75013 Париж, Франция; Inserm CESP, 94276 Le Kremlin-Bicêtre cedex, Франция.Электронный адрес: [email protected]
  • 3 Inserm U1193, virologie, ВОЗ по краснухе NRL, Национальная справочная лаборатория по материнско-фетальной краснухе, AP-HP, больница Поль-Брусс, группа госпитальных университетов Париж-Южный, университет Париж-Юг, 94804 Вильжюиф, Франция.
  • 4 Риск беременности, отделение университета, 75006 Париж, Франция; Служба гинекологии и хирургии, больница Луи-Мурье, общественная служба помощи Парижа, 178, rue des Renouillers, 92700 Colombes, Франция; Университет Париж-Дидро, 75013 Париж, Франция; Inserm CESP, 94276 Le Kremlin-Bicêtre cedex, Франция.
  • 5 Отделение акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины и Центр редких заболеваний: hernie de coupole diaphragmatique, больница Антуана-Беклера, AP-HP, University Paris Sud, 157, rue de la Porte-de-Trivaux, 92140 Clamart, 92140 Clamart Франция.
  • 6 Отделение акушерства и гинекологии, больница Фош, 92120 Сюрен, Франция; EA2493, UFR des Sciences de la santé Simone-Veil, Версальский университет Сен-Кантен-ан-Ивелин, 78180 Монтиньи-ле-Бретонне, Франция.

Элемент в буфере обмена

Полнотекстовые ссылки Опции CiteDisplay

Показать варианты

Формат АннотацияPubMedPMID

Абстрактный

Энтеровирусы вызывают около одного миллиарда инфекций в мире ежегодно.Клиническое проявление в подавляющем большинстве случаев протекает бессимптомно (90%). Его последствия при беременности описываются редко. Из базы данных Medline мы отобрали и проанализировали 34 статьи за период с 1965 по 2015 год, чтобы проанализировать текущие знания о последствиях энтеровирусной инфекции во время беременности. Мы обнаружили, что энтеровирусные инфекции могут быть причиной потери плода. Энтеровирусные инфекции во 2-м и 3-м триместрах могут также привести к внутриутробным аномалиям и смерти плода, а также к тяжелым неонатальным инфекциям.ПЦР-определение энтеровируса следует проводить во время беременности и в послеродовой период в случае необъяснимой лихорадки, определенных аномалий плода или необъяснимой гибели плода.

Ключевые слова: Врожденная инфекция; Энтеровирус; Congénitale инфекции; Внутриутробная гибель плода; Mort fœtale in utero; Perte fœtale; Потеря беременности; ОТ-ПЦР.

Авторские права © 2017. Опубликовано Elsevier Masson SAS.

Похожие статьи

  • Неблагоприятные эффекты материнской энтеровирусной инфекции на исход беременности: проспективное и ретроспективное пилотное исследование.

    Khediri Z, Vauloup-Fellous C, Benachi A, Ayoubi JM, Mandelbrot L, Picone O. Khediri Z, et al. Вирол Дж.2018 16 апреля; 15 (1): 70. DOI: 10.1186 / s12985-018-0978-7. Вирол Дж. 2018. PMID: 29661198 Бесплатная статья PMC.

  • Сухая пуповина - потенциальный материал для ретроспективной диагностики внутриутробной энтеровирусной инфекции.

    Мориока И., Мацумото М., Мива А., Йокота Т., Мацуо К., Кода Т., Нагасака М., Шибата А., Фудзита К., Ямане М., Ямада Х., Эномото М., Чикахира М., Иидзима К.Мориока I и др. J Matern Fetal Neonatal Med. 2014 ноя; 27 (17): 1820-2. DOI: 10.3109 / 14767058.2013.879701. Epub 2014 3 февраля. J Matern Fetal Neonatal Med. 2014 г. PMID: 24433096

  • Энтеровирусная инфекция у матери в первом триместре и будущий риск диабета 1 типа у зараженного плода.

    Viskari HR, Roivainen M, Reunanen A, Pitkäniemi J, Sadeharju K, Koskela P, Hovi T., Leinikki P, Vilja P, Tuomilehto J, Hyöty H.Viskari HR, et al. Сахарный диабет. 2002 август; 51 (8): 2568-71. DOI: 10,2337 / диабет 51.8.2568. Сахарный диабет. 2002 г. PMID: 12145172

  • [Результаты УЗИ при внутриутробной инфекции].

    Vökt CA, Visca E, Tercanli S. Vökt CA, et al. Ther Umsch. 2008 ноябрь; 65 (11): 667-74. DOI: 10.1024 / 0040-5930.65.11.667. Ther Umsch. 2008 г. PMID: 18979430 Обзор.Немецкий.

  • [Микробиологические и серологические методы диагностики для выявления внутриутробных и перинатальных инфекций].

    Кристоф К., Латкоци К., Розгоный Ф. Кристоф К. и др. Орв Хетиль. 2 ноября 2003 г .; 144 (44): 2147-57. Орв Хетиль. 2003 г. PMID: 14686062 Обзор. Венгерский.

Процитировано

7 статьи
  • Эпидемиологический профиль инфекций вирусного менингита среди пациентов в Катаре (2015-2018 гг.).

    Мэтью С., Аль-Хатиб Х.А., Аль-Ансари К., Надер Дж., Насралла Г.К., Юнес Н.Н., Койл П.В., Аль Тани А.А., Аль-Масламани М.А., Яссин Х.М. Мэтью С. и др. Фронт Мед (Лозанна). 2021 16 июня; 8: 663694. DOI: 10.3389 / fmed.2021.663694. Электронная коллекция 2021 г. Фронт Мед (Лозанна). 2021 г. PMID: 34222280 Бесплатная статья PMC.

  • Клиническая характеристика доброкачественной энтеровирусной инфекции у новорожденных.

    Чен В., Дай С., Сюй Л. Чен В. и др. Медицина (Балтимор). 2021 7 мая; 100 (18): e25706. DOI: 10.1097 / MD.0000000000025706. Медицина (Балтимор). 2021 г. PMID: 33950953 Бесплатная статья PMC.

  • Вирусный менингит: обзор.

    Kohil A, Jemmieh S, Smatti MK, Yassine HM. Кохил А. и др. Arch Virol. 2021 Февраль; 166 (2): 335-345.DOI: 10.1007 / s00705-020-04891-1. Epub 2021 3 января. Arch Virol. 2021 г. PMID: 33392820 Бесплатная статья PMC. Обзор.

  • Причины и последствия лихорадки во время беременности: ретроспективное исследование в гинекологическом отделении неотложной помощи.

    Эглофф К., Сибиуде Дж., Куффигнал С., Мандельброт Л., Пиконе О. Egloff C, et al. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2020 Ноябрь; 49 (9): 101899.DOI: 10.1016 / j.jogoh.2020.101899. Epub 2020 24 августа. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2020. PMID: 32853830 Бесплатная статья PMC.

  • Сезонность передачи заболеваний рук, ящура и рта: модельное исследование в городе Сямынь, Китай.

    Хуан З., Ван М., Цю Л., Ван Н., Чжао З., Жуй Дж, Ван И, Лю Х, Ханна М. Н., Чжао Б., Су И, Чжао Б., Чен Т. Хуанг З. и др.Epidemiol Infect. 2019 30 декабря; 147: e327. DOI: 10.1017 / S095026881

    39. Epidemiol Infect. 2019. PMID: 31884976 Бесплатная статья PMC.

Условия MeSH

  • Энтеровирус / выделение и очистка
  • Энтеровирусные инфекции / осложнения *
  • Энтеровирусные инфекции / диагностика
  • Заболевания плода / диагностика
  • Заболевания плода / профилактика и борьба
  • Заболевания плода / вирусология *
  • Младенец, Новорожденный, Заболевания / Диагностика
  • Младенцы, Новорожденные, Заболевания / профилактика и борьба
  • Младенцы, Новорожденные, Заболевания / вирусология *
  • Осложнения беременности, Инфекционные / вирусология *

LinkOut - дополнительные ресурсы

  • Источники полных текстов

  • Другие источники литературы

  • Медицинские

[Икс]

цитировать

Копировать

Формат: AMA APA ГНД NLM

Энтеровирусная инфекция у матери в первом триместре и будущий риск диабета 1 типа у открытого плода

Резюме

Предыдущие исследования показали, что энтеровирусные инфекции во время беременности могут повышать риск диабета 1 типа у потомства.Наша цель состояла в том, чтобы оценить роль энтеровирусных инфекций в первом триместре беременности в более широкой когорте беременных женщин. Две серии беременных женщин были проанализированы следующим образом: 948 женщин (серия 1) и 680 женщин (серия 2), у детей которых развился клинический диабет в возрасте до 15 или 7 лет, соответственно. Было отобрано равное количество контрольных женщин с недиабетическим ребенком. Острые энтеровирусные инфекции диагностировали путем измерения антител класса IgM против вируса Коксаки В5 (серия 1) и смеси антигенов вируса Коксаки В3, вируса Коксаки А16 и эховируса 11 (серия 2).В серии 2 все сыворотки также анализировали на антитела класса IgG против пептидного антигена энтеровируса. Кроме того, 152 случайно выбранных пары случай-контроль и все IgM-положительные материнские сыворотки были протестированы на РНК энтеровируса (серия 2). В серии 1 3,1% женщин имели антитела IgM к антигену вируса Коксаки В5 по сравнению с 4,1% женщин контрольной группы (NS). Во 2 серии у 7,1% случаев и 5,3% женщин контрольной группы имелся IgM к смеси энтеровирусных антигенов (NS). Антитела энтеровирусов класса IgG не различались между группами.РНК энтеровируса была обнаружена только у одной женщины (0,3%) из подгруппы образцов и у 5,7% из 70 IgM-положительных женщин. Результаты показывают, что энтеровирусная инфекция в первом триместре беременности не связана с повышенным риском развития диабета 1 типа у ребенка.

Энтеровирусы были связаны с диабетом типа 1 в нескольких, но не во всех эпидемиологических исследованиях, и они также могут вызывать диабет на животных моделях (1-3). Недавние проспективные исследования показали, что энтеровирусные инфекции могут инициировать процесс, ведущий к разрушению β-клеток, за несколько лет до появления клинического диабета (4–9).В дополнение к детским инфекциям, некоторые исследования показали, что заражение плода материнскими энтеровирусными инфекциями может увеличить риск, напоминая то, что, как было показано, имеет место при синдроме врожденной краснухи (10–12). Dahlquist et al. (13) проанализировали сыворотку, взятую при родах от матерей, у которых ребенок развил диабет 1 типа в возрасте до 15 лет. Они обнаружили, что уровни антител IgM против вируса Коксаки B3 и эховируса 6 были выше по индексу, чем у контрольных матерей, что позволяет предположить избыток энтеровирусных инфекций во время беременности у индексных матерей (13,14).Авидность антител к энтеровирусам класса IgG также была ниже у матерей-индексов как маркер недавних инфекций (14). Влияние риска материнских энтеровирусных инфекций также было замечено в нашем предыдущем исследовании, где мы обнаружили повышенную частоту IgM к энтеровирусу в течение первого триместра у беременных женщин, у которых у ребенка развился диабет в возрасте до 3 лет (4). Этот эффект риска был ограничен этими очень маленькими детьми, поскольку у детей, у которых диабет был диагностирован в более старшем возрасте (3–6 лет), не было повышенной частоты материнских энтеровирусных инфекций во время беременности.

Целью настоящего исследования было проверить, является ли энтеровирусная инфекция во время первого триместра беременности фактором риска развития диабета 1 типа у потомства, путем анализа более широкой серии беременных матерей, у ребенка которых впоследствии проявился диабет 1 типа.

Дизайн и методы исследования

Образцы сыворотки.

С 1982 года в Финляндии образцы сыворотки берутся у всех беременных женщин в конце третьего месяца беременности для национального скрининга на инфекционные заболевания.Остатки этих сывороток хранились при -20 ° C в Национальном институте общественного здравоохранения. Для идентификации детей с диабетом 1 типа использовались два разных национальных реестра, как описано ниже.

В первую серию вошли образцы от матерей, чей ребенок заболел диабетом в возрасте до 15 лет в период с 1987 по 1995 год. Эти дети были впервые идентифицированы из национального регистра диабета (15). Контрольные матери были отобраны случайным образом (по одной для каждой больной матери) путем взятия пробы матери, расположенной рядом с больной матерью в морозильной камере.Это гарантировало, что пробы пациента и контрольных матерей были взяты с разницей в несколько дней и, следовательно, очень точно совпадали по календарному времени. Письменное разрешение на использование материнской сыворотки было получено от матерей (83,8% матерей дали разрешение). В серию 1 вошли образцы от 948 беременных женщин с ребенком-диабетиком (заболевшие матери) и соответствующие образцы от 948 контрольных матерей. Средний возраст матерей индекса составил 28,0 ± 5,1 года, а средний возраст матерей контрольной группы - 27 лет.9 ± 5,1 года. Образцы были взяты у матерей в 1982–1995 гг.

Серия 2 включала детей, у которых в период с 1983 по 1995 год развился диабет до 7 лет, которые были зарегистрированы в национальном реестре на основании пособий по возмещению лекарств, предоставленных Институтом социального страхования Финляндии. В регистр включены все случаи развития диабета в возрасте до 30 лет с 1965 г. (15). Один ребенок контрольной группы без диабета того же возраста и пола, проживающий в том же муниципалитете, что и случай, был выбран из Центрального реестра населения Финляндии.Уникальные идентификационные коды биологических матерей заболевших и детей контрольной группы были идентифицированы из реестра населения и перекрестно связаны с реестром банка сыворотки. Всего в исследование были включены 680 пациенток и 680 матерей из контрольной группы. Средний возраст (± стандартное отклонение) матерей в случае случая составил 28,3 ± 5,0 года, а у контрольных матерей - 28,1 ± 5,3 года. Пробы были взяты в 1983–1994 гг. В разных частях Финляндии. Ежемесячное распределение выборок было примерно одинаковым для пациенток из группы и контрольной группы.Образцы были проанализированы анонимно в соответствии с разрешением, выданным Управлением по защите данных Министерства юстиции.

Наблюдались частичные совпадения среди матерей из двух серий (68,5% матерей из серии 2 также были включены в серию 1). Матери контрольной группы не пересекались между двумя сериями, и они были отобраны с использованием разных критериев. В обоих исследованиях лабораторный персонал не имел информации о статусе случай-контроль каждой пробы.

Анализы на антитела

IgM-радиоиммуноанализ.
Антитела класса

IgM к термообработанному вирусу Коксаки В5 анализировали с помощью радиоиммуноанализа на основе захвата тяжелой цепи (РИА), как описано ранее (4,16). Вкратце, разбавление 1/100 сыворотки добавляли в дублирующие лунки на микротитровальных планшетах, покрытых моноклональным антителом к ​​человеческой μ-цепи (Medix Biochemica, Кауниайнен, Финляндия). После промывок PBS, содержащим 0,1% Tween 20, добавляли 30 000 имп / мин метаболически 35S-радиоактивно меченного вируса Коксаки В5 (очищенного, как описано в ссылке 16) и инкубировали в течение 1 ч при 37 ° C.После трех промывок добавляли 150 мкл сцинтиллятора (Optiphase Supermix; Wallac, Turku, Finland) и подсчитывали связанную вирусную метку на сцинтилляционном счетчике Wallac MicroBeta. Подсчет за вычетом фона использовали для обозначения относительной концентрации антител. Сыворотки считались положительными на антитела, если среднее количество в минуту в двух лунках превышало среднее количество в минуту для отрицательного контроля +2 стандартное отклонение.

Иммуноферментный IgM-анализ.

Антитела энтеровирусов класса IgM измеряли против смеси трех антигенов энтеровирусов (вируса Коксаки В3, вируса Коксаки А16 и эховируса 11) с использованием фермента захвата в иммуноанализе (ИФА), как описано ранее (8).Этот метод основан на тех же микротитровальных планшетах, покрытых моноклональными антителами против человеческого IgM, что и IgM-RIA, описанный выше (Medix Biochemica, Кауниайнен, Финляндия). Сыворотки инкубировали в течение 90 минут при 37 ° C в разведении 1/100 в PBS + 1% BSA + 0,05% Tween 20. После промывания смесь трех энтеровирусных антигенов (10 мкг / мл каждый) инкубировали в течение 60 минут при 37 ° C. ° C. Антигены подвергали термообработке в течение 15 минут при 56 ° C для экспонирования эпитопов, которые обладают перекрестной реактивностью между различными серотипами энтеровирусов. Связанный антиген детектировали с помощью соответствующей смеси биотинилированных детектирующих антител (10 мкг / мл в течение 60 мин при 37 ° C), продуцируемых иммунизацией кроликов очищенным термообработанным вирусом Коксаки В3, вирусом Коксаки А16 и эховирусом 11 соответственно.Наконец, добавляли конъюгат стрептавидин-пероксидаза хрена (Bethesda Research Laboratories Life Technologies, Gaithersburg, MD) и регистрировали цветную реакцию субстрата OPD при 492 нм. Все IgM-положительные сыворотки повторно анализировали с использованием ложно инфицированного контрольного антигена и каждого из трех вирусных антигенов отдельно для изучения специфичности ответов IgM. Образец считали отрицательным по IgM, если реактивность против контрольного антигена превышала 50% реактивности, наблюдаемой против вирусного антигена.

IgG-EIA.

Антитела класса IgG были проанализированы против синтетического пептида, несущего антигенный эпитоп белка VP1, с использованием непрямого ИФА, как описано ранее, и двух разведений сыворотки (1/500 и 1/5 000) (16). Эпитоп состоит из консервативных остатков, общих для всех известных серотипов энтеровирусов, и распознается большинством сывороточных антител инфицированных энтеровирусом людей (17–20). Уровни антител выражали в единицах иммуноферментного анализа (EIU), указывающих на относительную активность антител в образце по сравнению с известными положительными и отрицательными контрольными сыворотками.Пороговый уровень серонегативности составлял 15 EIU, выведенный из распределения уровней антител при острых инфекциях и в фоновой популяции.

Обнаружение РНК энтеровирусов.

152 случайно выбранных индексных матери и 152 контрольных матери были протестированы на наличие РНК энтеровируса в сыворотке с использованием анализа RT-PCR и системы обнаружения энтеровирус-специфических последовательностей на основе жидкофазной гибридизации, как описано (21). Кроме того, все образцы, положительные на IgM эховируса в EIA (40 индексных и 30 контрольных матерей в серии 2), были протестированы таким же образом.Этот анализ RT-PCR амплифицирует все энтеровирусы и является высокочувствительным методом обнаружения РНК энтеровирусов (подробно описан в ссылке 21).

Статистический анализ.

Одномерный анализ проводили с использованием теста Макнемара (положительные антитела) или парного теста t (возраст матери). Многофакторный анализ риска положительной реакции Коксаки проводился с использованием условной логистической регрессии для согласованного дизайна случай-контроль 1: 1. Мы использовали P значения 0,05 или меньше, чтобы обеспечить статистическую значимость (22).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В серии 1 всего 3,1% из 948 матерей с ребенком с диабетом имели антитела класса IgM против термообработанного вируса Коксаки В5 в конце третьего месяца беременности. Соответствующая распространенность среди матерей контрольной группы составила 4,1% (NS).

В серии 2 в целом 7,1% матерей имели антитела класса IgM против смеси антигенов вируса Коксаки B3, Ag (CAV) -9 и эховируса 11, по сравнению с 5,3% матерей из контрольной группы (NS).Когда IgM-положительные случаи серии 2 были повторно проанализированы на IgM против каждого из трех энтеровирусных антигенов по отдельности, IgM, связывающийся с эховирусом, имел тенденцию встречаться чаще, чем у контрольных матерей (6,2 против 3,7%; P <0,05), но это различие не осталось статистически значимым после поправки на количество сравнений ( P = 0,15 после поправки Бонферрони). IgM, связывающий B3 вируса Коксаки, был обнаружен у 2,6% беременных женщин и 2,6% матерей из контрольной группы, а IgM, связывающий CAV16, был обнаружен у 0.7% случаев и 1,3% контрольных матерей соответственно, что указывает на отсутствие различий между группами.

В нашем предыдущем исследовании материнские энтеровирусные инфекции во время беременности были связаны с проявлением диабета у детей в возрасте до 3 лет. Тем не менее, в настоящем исследовании не было обнаружено различий в этой конкретной возрастной группе - 3,0% пациенток и 3,6% женщин из контрольной группы были положительными на IgM Коксаки B5 (серия 1) и 5,8% против 5,0% на IgM против смеси вируса Коксаки. Антигены B3, CAV16 и эховируса 11 (серия 2) (таблица 1).Положительные IgM к энтеровирусу не были связаны с полом ребенка или возрастом матери, а IgM-положительные образцы были распределены в течение периода исследования. Разница между больными и контрольными матерями была наибольшей в 1985 и 1990 годах (рис. 1).

Антитела к энтеровирусу класса IgG не различались между группами случая и контрольной группой. Медиана уровня IgG составляла 44 EIU (диапазон 0–160) и 45 EIU (0–156), а доля серопозитивных составляла 83 и 84% соответственно. Уровни IgG были значительно выше у 84 IgM-положительных матерей, чем у 1276 IgM-отрицательных матерей (медианные значения 71 vs.44 EIU соответственно; P <0,001).

РНК энтеровируса была обнаружена в сыворотке с помощью ОТ-ПЦР у одной матери (0,7%) в подгруппе из 152 случаев и 152 контрольных матерей, случайно выбранных из серии 2. Кроме того, все IgM-положительные матери в серии 2 были протестированы на наличие РНК энтеровируса в сыворотке крови. Только у 2 из 40 матерей с положительным IgM к эховирусу (5%) и у 2 из 30 матерей из контрольной группы с положительным IgM к эховирусу (6,7%) была положительна РНК энтеровируса.

ОБСУЖДЕНИЕ

Внутриутробные инфекции могут вызывать уродства и функциональные дефекты в пораженных органах (23), а также могут играть роль в индукции повреждения β-клеток, приводящего к диабету 1 типа.Врожденная краснуха - хорошо известный пример внутриутробной вирусной инфекции, которая также может приводить к диабету 1 типа (10–12). Недавно сообщалось, что внутриутробное заражение материнской энтеровирусной инфекцией связано с патогенезом диабета 1 типа (4,13,14,24). Два из этих исследований включали образцы, взятые с ранних сроков беременности (4,24), и позволили оценить роль инфекций, возникающих в первом триместре беременности. Два других были основаны на образцах, взятых при родах (13,14), когда можно было зарегистрировать инфекции, возникающие на более поздних сроках беременности.Связь, предложенная в этих относительно небольших сериях, не могла быть подтверждена в настоящем исследовании, в котором мы проанализировали сыворотку крови в первом триместре большого числа беременных матерей детей с диабетом 1 типа.

В настоящем исследовании использовались два разных подхода. В серию 1 вошли матери, чей ребенок заболел диабетом в возрасте до 15 лет. Материнские образцы были проанализированы с использованием того же теста на антитела к вирусу, что указывало на эффект риска в течение первого триместра в нашем предыдущем исследовании (4).В серию 2 вошли матери, чей ребенок заболел диабетом в возрасте до 7 лет, и использовался более широкий набор вирусологических методов (как анализы антител, так и определение вирусной РНК с помощью ОТ-ПЦР). Тем не менее, наблюдалось частичное совпадение среди матерей из двух серий (68,5% случаев матери из серии 2 были включены также в серию 1). Матери контрольной группы не пересекались между двумя сериями, и они были отобраны с использованием разных критериев.

IgM к энтеровирусу был обнаружен у относительно небольшой доли заболевших матерей в обеих сериях, при этом у контрольных матерей не было различий.Уровни IgG к антигену энтеровируса были выше у IgM-положительных матерей, чем у IgM-отрицательных матерей. Несколько факторов могут влиять на сохраняющиеся уровни специфичных для энтеровирусов IgG у взрослых людей, но наблюдаемые повышенные уровни вместе с IgM согласуются с мнением о том, что у этих матерей была одновременная или недавняя энтеровирусная инфекция. Несмотря на наблюдаемую тенденцию к несколько более высокой частоте антител класса IgM против эховируса 11 у матерей, чем у контрольных матерей, наши текущие результаты показывают, что энтеровирусная инфекция на ранних сроках беременности не является основным фактором риска диабета 1 типа.Трудно сказать, может ли эта тенденция отражать роль энтеровирусных инфекций в небольшой подгруппе пациентов, как предполагалось в более ранних исследованиях (4,13,14,24). Однако совершенно очевидно, что даже если бы материнские энтеровирусные инфекции были связаны с некоторыми случаями диабета, доля всех случаев диабета была бы очень мала. В нашем предыдущем исследовании влияние риска внутриутробного воздействия энтеровируса наблюдалось в подгруппе очень маленьких детей, у которых диабет был диагностирован в возрасте до 3 лет (4), тогда как в настоящем исследовании такое воздействие не было выше у детей с диагнозом типа 1 диабет в очень молодом возрасте, чем у детей, диагностированный в более старшем возрасте.Мы не знаем причин расхождения между текущими результатами и результатами нашего предыдущего отчета, но кажется вероятным, что небольшое количество случайных и контрольных субъектов, доступных в первоначальном исследовании, вызвало указанную ассоциацию случайно.

Анализы на специфические для энтеровируса IgM, используемые в этом исследовании и в большинстве предыдущих публикаций по этой теме, обладают перекрестной реактивностью для определенной цели, то есть они также предназначены для обнаружения IgM-ответов, индуцированных серотипами энтеровирусов, отличными от тех, которые включены в препараты антигенов. .Однако очень трудно понять, насколько хорошо они охватывают все многочисленные серотипы энтеровирусов в этом смысле. Не исключено, что часть энтеровирусных инфекций пропускается из-за недостаточного охвата. Недавно разработанные анализы RT-PCR для энтеровирусной РНК основаны на геномных последовательностях, которые полностью консервативны среди известных серотипов энтеровирусов, и, таким образом, ожидается, что они будут обнаруживать все серотипы и штаммы гораздо более единообразно. Действительно, что касается недавно диагностированного диабета 1 типа, несколько недавних исследований последовательно демонстрируют РНК энтеровируса, особенно в образцах крови пациентов при постановке диагноза диабет и несколькими месяцами ранее, в отличие от гораздо более вариабельных результатов в предыдущих исследованиях IgM у вновь диагностированных. пациенты с диабетом и контрольные субъекты (8,9,25–28).Мы обнаружили РНК энтеровируса у IgM-положительных матерей значительно чаще, чем в IgM-отрицательных образцах, что позволяет предположить, что часть IgM-положительных образцов представляла собой настоящие острые энтеровирусные инфекции. Однако анализ случайно выбранной подгруппы всех сывороток показал, что очевидная общая распространенность РНК-положительности среди матерей была очень низкой. Считается, что виремическая фаза при острых энтеровирусных инфекциях длится гораздо более короткое время, чем последующий ответ IgM. Длительное хранение сыворотки при -20 ° C могло дополнительно снизить количество интактной вирусной РНК.Следовательно, систематический скрининг на РНК энтеровируса во всем материале не проводился.

В целом результаты показывают, что энтеровирусная инфекция матери в первом триместре не является основным фактором риска развития диабета 1 типа у потомства. Это исследование охватывало только первый триместр беременности, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, влияют ли инфекции, возникающие на более поздних сроках беременности, на риск развития диабета 1 типа.

РИС. 1.

Доля матерей, положительных по IgM (> 15 EIU) к смеси антигенов энтеровируса (антигены эховируса 11, вируса Коксаки В3 и вируса Коксаки А16) в 1983–1994 гг. (Серия 2).В таблице указано количество IgM-положительных образцов каждый год у беременных и контрольных матерей.

ТАБЛИЦА 1

Доля IgM-положительных матерей в зависимости от возраста ребенка на момент постановки диагноза диабет

Благодарности

Это исследование было поддержано Международным фондом диабета для детей (гранты 395019 и 197114 HH), Академией Финляндии , Фонд Сигрид Джуселиус, Фонд исследований диабета в Финляндии, Национальный институт здравоохранения (грант DK-37957), Финская академия (гранты 38387 и 46558) и Европейское сообщество (контракт №БМх5-СТ98-3952).

Мы благодарны компании Medix Biochemica, Кауниайнен, Финляндия, за подарок микротитровальных планшетов против человеческого IgM, а также Еевой Йокела, Лотте Крогиус и Инкери Лехтимяки за техническую помощь.

Footnotes

  • Направляйте запросы на переписку и перепечатку доктору Ханне Вискари, Университет Тампере, Медицинский факультет / FM3, 5-й этаж, Отделение вирусологии, Lenkkeilijänkatu 10, 33520 Тампере, Финляндия. Эл. Почта: hanna.viskari {at} uta.fi.

    Поступила в печать 21 февраля 2002 г. и принята в доработке 17 мая 2002 г.

    CAV, вирус Коксаки А; CBV, вирус Коксаки B; ИФА, иммуноферментный анализ; EIU, блок иммуноферментного анализа; РИА, радиоиммуноанализ.

  • ДИАБЕТ

ССЫЛКИ

  1. Szopa TM, Titchener PA, Portwood ND, Taylor KW: Сахарный диабет, вызванный вирусами: некоторые недавние события. Диабетология36 : 687 –695,1993

  2. Юн JW: Новый взгляд на вирусы при диабете 1 типа. Diabete Metab Rev11 : 83 –107,1995

  3. Hyöty H, Hiltunen M, Lönnrot M: Энтеровирусные инфекции и инсулинозависимый сахарный диабет: доказательства причинной связи.Клин Диагн Вирол9 : 77 –84,1998

  4. Hyoty H, Hiltunen M, Knip M, Laakkonen M, Vahasalo P, Karjalainen J, Koskela P, Roivainen M, Leinikki P, Hovi T. и др .: перспективное исследование роль инфекции Коксаки B и других энтеровирусных инфекций в патогенезе ИЗСД: Исследовательская группа по детскому диабету в Финляндии (DiMe). Диабет44 : 652 –657,1995

  5. Райли В.Дж., Макларен Н.К., Кришер Дж., Спиллар Р.П., Сильверстайн Дж. Х., Шац Д.А., Шварц С., Мэлоун Дж., Шах С., Вадхейм С. и др.: Проспективное исследование развития диабета у родственников пациентов с инсулинозависимым диабетом. N Engl J Med323 : 1167 –1172,1990

  6. Ziegler AG, Hummel M, Schenker M, Bonifacio E: появление аутоантител и риск развития детского диабета у потомков родителей с диабетом 1 типа: двухлетний анализ немецкого исследования BABYDIAB . Диабет48 : 460 –468,1999

  7. Sadeharju K, Lönnrot M, Kimpimäki T, Savola K, Erkkilä S, Kalliokoski T, Savolainen P, Koskela P, Ilonen J, Simell O, Knip M, уровни антител Hyöty H: уровни энтеровируса первые два года жизни у детей с предиабетическим положительным результатом на аутоантитела.Диабетология44 : 818 –823,2001

  8. Lönnrot M, Korpela K, Knip M, Ilonen J, Simell O, Korhonen S, Savola K, Muona P, Simell T, Koskela P, Hyöty H: энтеровирусная инфекция как фактор риска для бета-клеточного аутоиммунитета в предполагаемой когорте новорожденных: Финское исследование по прогнозированию и профилактике диабета. Диабет49 : 1314 –1318,2000

  9. Lönnrot M, Salminen K, Knip M, Savola K, Kulmala P, Leinikki P, Hyypiä T, Åkerblom HK, Hyöty H: РНК энтеровируса в сыворотке крови является фактором риска для бета-клеток аутоиммунитет и клинический диабет 1 типа: проспективное исследование: Исследовательская группа по детскому диабету в Финляндии (DiMe).J Med Virol61 : 214 –220,2000

  10. Ginsberg-Fellner F, Witt ME, Yagihashi S, Dobersen MJ, Taub F, Fedun B, McEvoy RC, Roman SH, Davies RG, Cooper LZ и др .: Синдром врожденной краснухи в качестве модели сахарного диабета 1 типа (инсулинозависимого): повышенная распространенность антител на поверхности островковых клеток. Diabetologia27 (Дополнение) : 87 –89,1984

  11. Rayfield EJ: Влияние инфекции вирусом краснухи на функцию островков. Курр Топ Микробиол Иммунол156 : 63 –74,1990

  12. McIntosh ED, Menser MA: 50-летнее наблюдение за врожденной краснухой.Ланцет340 : 414 –415,1992

  13. Dahlquist G, Frisk G, Ivarsson SA, Svanberg L, Forsgren M, Diderholm H: указывает на то, что инфицирование вирусом Коксаки B во время беременности является фактором риска развития IDDM у детей. Диабетология38 : 1371 –1373,1995

  14. Dahlquist GG, Ivarsson S, Lindberg B, Forsgren M: Энтеровирусная инфекция матери во время беременности как фактор риска развития IDDM у детей: популяционное исследование методом случай-контроль.Диабет44 : 408 –413,1995

  15. Tuomilehto J, Karvonen M, Pitkäniemi J, Virtala E, Kohtamaki K, Toivanen L, Tuomilehto-Wolf E: Рекордная заболеваемость сахарным диабетом типа I (инсулинозависимый) в Финляндии дети. Финская группа регистрации детского диабета I типа. Диабетология42 : 655 –660,1999

  16. Hiltunen M, Hyöty H, Knip M, Ilonen J, Reijonen H, Vähäsalo P, Roivainen M, Lönnrot M, Leinikki P, Hovi T, антитела к клеткам Окерблома HK: островковые клеточные антитела временно ассоциирован с энтеровирусными инфекциями: Исследовательская группа «Детский диабет в Финляндии» (DiMe).J Инфекция Dis175 : 554 –560,1997

  17. Hovi T, Roivainen M: Пептидные антисыворотки, нацеленные на консервативную последовательность в капсиде VP1 полиовируса, широко перекрестно реагируют с представителями рода Enterovirus. J Clin Microbiol31 : 1083 –1087,1993

  18. Самуэльсон А., Форсгрен М., Йоханссон Б., Варен Б., Селлберг М.: Молекулярная основа серологической перекрестной реактивности между энтеровирусами. Клин Диаг Лаб Иммунол1 : 336 –341,1994

  19. Samuelson A, Forsgren M, Sällberg M: Характеристика сайта узнавания и диагностический потенциал моноклональных антител, реагирующих на группы энтеровирусов.Клин Диаг Лаб Иммунол2 : 385 –386,1995

  20. Cello J, Samuelson A, Stålhandske P, Svennerholm B, Jeansson S, Forsgren M: Идентификация групповых линейных эпитопов в структурных и неструктурных белках энтеовирусов с использованием синтетических пептидов. J Clin Microbiol31 : 911 –916,1993 .

  21. Lönnrot M, Sjöroos M, Salminen K, Maaronen M, Hyypiä T., Hyöty H: Диагностика энтеровирусных и риновирусных инфекций с помощью RT-PCR и флуорометрии с временным разрешением с помощью зондов, меченных хелатом лантаноидов.J Med Virol59 : 378 –384,1999

  22. Clayton D, Hills M: Статистические модели в эпидемиологии. Oxford, Oxford University Press, 1993

  23. Arvin A: Вирусные инфекции плода и новорожденного. В Вирусный патогенез. Н. Натансон, Под ред. Филадельфия, Lippincott-Raven Publishers, 1997 г. , стр.801 –814

  24. Dahlquist GG, Boman JE, Juto P: Энтеровирусные РНК и антитела IgM на ранних сроках беременности и риск развития IDDM у детей в детском возрасте.Уход за диабетом22 : 364 –365,1999

  25. Clements GB, Galbraith DN, Taylor KW: Инфекция, вызванная вирусом Коксаки B, и начало детского диабета. Ланцет346 : 221 –223,1995

  26. Andreoletti L, Hober D, Hober-Vandenberghe C, Belaich S, Vantyghem MC, Lefebvre J, Wattre P: обнаружение последовательностей РНК вируса Коксаки B в образцах цельной крови взрослых пациентов с самого начала сахарного диабета I типа. J Med Virol52 : 121 –127,1997

  27. Nairn C, Galbraith DN, Taylor KW, Clements GB: Варианты энтеровируса в сыворотке крови детей в начале сахарного диабета 1 типа.Диабет Мед16 : 509 –513,1999

  28. Chehadeh W, Weill J, Vantyghem MC, Alm G, Lefebvre J, Wattre P, Hober D: Повышенный уровень интерферона-альфа в крови пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом: взаимосвязь с инфекцией вируса Коксаки В. J Инфекция Dis181 : 1929 –1939,2000

Энтеровирусная инфекция во время беременности: недооцененная причина эмбриональных и неонатальных осложнений?

Энтеровирусы - это обычные человеческие вирусы, связанные с различными клиническими синдромами, от незначительных фебрильных заболеваний до тяжелых, потенциально смертельных состояний (например,g., асептический менингит, паралич, миокардит и энтеровирусный сепсис новорожденных). Существует несколько серотипов энтеровирусов. Отдельные серотипы имеют разные временные паттерны циркуляции и часто связаны с разными клиническими проявлениями. Изменения циркулирующих серотипов могут сопровождаться крупномасштабными вспышками. 1970-2005 гг. ОПИСАНИЕ СИСТЕМЫ НАБЛЮДЕНИЯ: Национальная система эпиднадзора за энтеровирусами (NESS) - это добровольная пассивная система наблюдения, которая отслеживает тенденции в циркулирующих энтеровирусах с 1961 года.Об обнаружении энтеровируса по серотипу с указанием типа образца, даты сбора и демографической информации участвующие лаборатории ежемесячно сообщают CDC, который суммирует данные и распространяет результаты. Для этого анализа доступный набор данных за 1970-1982 гг. Включал только информацию о серотипе и состоянии для каждого отчета; полные записи были доступны за 1983-2005 гг. В течение 1970-2005 гг. В НССН было зарегистрировано в общей сложности 52 812 случаев обнаружения энтеровирусов (29 772 из них - в период 1983-2005 гг.). Участие лабораторий и количество отчетов снизились на протяжении 1990-х годов, но после 2000 года они снова увеличились.На 15 наиболее часто регистрируемых энтеровирусов приходилось 83,5% сообщений с известным серотипом, а на пять наиболее часто регистрируемых серотипов (эховирусы [E] 9, 11, 30 и 6 и вирус Коксаки B5) приходилось 48,1%. Преобладающие серотипы и ранжирование отдельных энтеровирусов со временем менялись. Характер долгосрочной циркуляции для отдельных серотипов варьировался, но соответствовал эпидемическому (например, E9, E13, E30 и вирус Коксаки B5) или эндемическому типу (например, вирусы Коксаки A9, B2, B4 и энтеровирус 71).Дети в возрасте до 1 года составили 44,2% сообщений с известным возрастом. Преобладание мужчин наблюдалось среди пациентов в возрасте <20 лет, но не среди пациентов в возрасте> / = 20 лет (соотношение мужчин и женщин: 1,4 и 0,9 соответственно). Выявление энтеровируса имело заметную сезонность летом-осенью: на июнь-октябрь приходилось 77,9% сообщений с известным месяцем сбора образцов. Спинномозговая жидкость была наиболее распространенным типом образцов, за которыми следовали образцы из дыхательных путей и фекалий (49,8%, 26,9% и 13,6% соответственно).Смерть отмечалась в 3,3% случаев обнаружения с известным исходом. Инфекции, вызванные вирусом Коксаки B4 (отношение шансов [OR] = 3,3; 95% доверительный интервал [CI] = 1,7-6,0), и пареховирусом человека 1 (ранее E22) (OR = 3,7; CI = 1,7-7,6) были связаны с более высоким риском. в отношении смерти, а инфекции, вызванные E9, были связаны с более низким риском смерти (OR = 0,1; CI = 0-0,4), чем инфекции, вызванные другими энтеровирусами. Данные NESS позволили идентифицировать и описать основную группу постоянно циркулирующих энтеровирусов, которые, вероятно, определяют бремя болезней, связанных с энтеровирусными инфекциями.Эти данные также полезны при проведении расследований вспышек и определении целей для разработки диагностических тестов и противовирусных препаратов. Усилия по обновлению системы отчетности, начатые в начале 2000-х годов (т. Е. Упрощение форм отчетности и переход на электронную отчетность), привели к значительному увеличению объема отчетности по сравнению с концом 1990-х годов. Следует продолжить усилия по расширению участия лабораторий в NESS, чтобы обеспечить более полный и точный надзор за энтеровирусами.Дальнейшее улучшение своевременности обратной связи посредством разработки веб-сайта NESS, обеспечивающего доступ к историческим данным и информации о циркулирующих серотипах, может предоставить дополнительные стимулы для лабораторий общественного здравоохранения к участию в NESS.

Материнская энтеровирусная инфекция во время беременности как фактор риска у детей с диагнозом диабета 1 типа в возрасте от 15 до 30 лет

Материнские энтеровирусные инфекции во время беременности могут повышать риск развития у детей диабета 1 типа в детстве.Целью этого исследования было выяснить, повышают ли гестационные энтеровирусные инфекции риск развития диабета 1 типа у потомства в более позднем возрасте. Образцы сыворотки от 30 матерей без диабета, у потомков которых развился диабет 1 типа в возрасте от 15 до 25 лет, были проанализированы на антитела к энтеровирусному иммуноглобулину M (IgM) и геном энтеровируса (РНК) и сравнивались с контрольной группой. Среди включенных в индекс матерей 9/30 (30%) были положительными по IgM к энтеровирусу, и ни одна из них не была положительной по РНК энтеровируса.В контрольной группе 14/90 (16%) были положительными по IgM к энтеровирусу и 4/90 (4%) были положительными по РНК энтеровируса (н.у.). Мальчики от матерей, положительных по IgM к энтеровирусу, имели примерно в 5 раз больший риск развития диабета (OR 4,63; 95% ДИ 1,22–17,6) по сравнению с мальчиками от матерей с отрицательными IgM антителами (). Эти результаты предполагают, что гестационные энтеровирусные инфекции могут быть связаны с риском развития диабета 1 типа у потомства в подростковом и молодом возрасте.

1. Введение

Диабет 1 типа развивается у генетически предрасположенных лиц в результате прогрессирующая аутоиммунная деструкция β -клеток в поджелудочной железе.Заболеваемость В последние десятилетия число случаев диабета 1 типа увеличилось во всем мире [1–4]. Пик возраста в начало наступает в возрасте от 10 до 14 лет, и пока нет разницы в заболеваемость между мальчиками и девочками [4, 5], несколько исследований показали гендерную разницу после 15 лет с Соотношение мужчин и женщин примерно 3: 2 [5–7]. Причина для это гендерное различие неизвестно, но нельзя исключать, что восприимчивость к факторам окружающей среды могут способствовать.

Несколько исследований подтверждают гипотезу о том, что до и перинатальное воздействие факторов риска окружающей среды играет важную роль в развитии диабета 1 типа. Возраст матери при родах, осложнения во время родов родоразрешение, родоразрешение путем кесарева сечения и несовместимость групп крови связаны с повышенным риском развития диабета 1 типа в детстве [8–12]. Также считается, что врожденный краснуха увеличивает риск диабета 1 типа в более позднем возрасте, особенно в второе и третье десятилетия [13–15].Энтеровирус инфекции являются одними из основных кандидатов на роль триггера окружающей среды типа 1 сахарный диабет [16–20], а материнские энтеровирусные инфекции во время беременности имеют также были связаны с повышенным риском развития у потомства 1 типа диабет в детстве в возрастной группе 0–14 лет [21–24].

Ранее мы сообщали, что Аутоантитела к островкам пуповинной крови не влияли на риск диабета 1 типа у 15–30-летних. предметы [25]. Поэтому в данном исследовании мы изучили, может ли внутриутробный контакт с энтеровирусной инфекцией в возрасте 15–30 лет был связан с повышенным риском развития диабета 1 типа у детей, также с особым упором на возможные гендерные различия.

2. Материалы и методы
2.1. Население исследования

В городе Мальмё, Швеция, проживает 270 000 жителей, обслуживаемых Университетом Мальмё. Госпиталь (U-MAS), его единственная больница. Подавляющее большинство доставок в Мальмё осуществляется в отделении. акушерства в этой больнице. С 1970 г. сыворотку пуповинной крови берут при родах у большинства детей, родившихся в университетской больнице Мальмё и хранящихся вместе с образцом материнской сыворотки, взятым аналогичным образом при родах, при –20 ° C.Среди те дети, родившиеся с апреля 1970 года по июль 1984 года, у 38 позже развился тип 1 диабет в возрасте от 15 до 30 лет. Исследование заболеваемости в Швеции (DISS) Регистр и классификация диабета 1 типа у потомства было сделано врачами с использованием клинических данных и лабораторных исследований в качестве подробно описано в исследовании DISS [26]. Группы, 32 имели пуповинную сыворотку и соответствующий образец материнской сыворотки, сохраненные с времен рождения.Две из тридцати двух матерей (6%) страдали сахарным диабетом 1 типа и были исключены, так как только 3% впервые заболели диабетом 1 типа. у больных сахарным диабетом есть мать с заболеванием. Следовательно, в исследовании приняли участие 30 матерей, чье потомство (14 мужчин и 16 женщин) развил диабет 1 типа в среднем в возрасте 18 лет (диапазон 15,2–25,5). Средний возраст рожениц составлял 25,8 года (диапазон 19,7–34,8). Сведений о заболеваемости сахарным диабетом 1 типа среди отцов не было. имеется в наличии.

Контрольную группу составили 90 образцов материнской сыворотки, в том числе три контрольных. матери для каждой из 30 заболевших матерей, сопоставленные по дате родов. В средний возраст контрольной группы составлял 25,9 года (диапазон 19,4–40,1). Три из контрольные матери, хотя они были сопоставлены по месяцу и дню, родили в следующем году. Всего было 52 мужчины и 38 женщин, родившихся от контрольные матери. Ни у одного из этих детей не развился диабет 1 типа во время время наблюдения.

2.2. Антитела к энтеровирусу

Все сыворотки подвергали слепому анализу. Иммуноглобулин M (IgM) измеряли с использованием иммуноферментного анализа захвата (EIA), как описано ранее [27]. Коктейль из термообработанный вирус Коксаки В3, вирус Коксаки А16 и эховирус 11 в качестве антигена в этом анализе, что делает его широко реактивным к различным серотипы энтеровирусов. Биотинилированные антитела класса иммуноглобулина G (IgG), очищенный из сыворотки кроликов, иммунизированных градиентом сахарозы очищенный вирусы (Coxsackievirus B3, Coxsackievirus A16 и echovirus 11), были использованы в качестве обнаружение антител в лаборатории.После промывания стрептавидин-пероксидаза конъюгат 9534A (Bethesda Research Laboratories, Гейтерсбург, Мэриленд, США) был добавлен. Уровень IgM выражался как положительный (+) или отрицательный (-). Отсечка предел для положительности IgM был в три раза больше фона, что является значение оптической плотности (OD) при замене слоя сыворотки на фосфатно-буферный физиологический раствор [28]. Значения превышение фона в четыре и более раза считалось высоко положительным.

2.3.РНК энтеровируса RT-PCR

экстрагировали согласно протоколу производителя с помощью вирусной РНК QIAamp. набор (Qiagen, Hilden, Германия) из 140 л сыворотки. Энтеровирус РНК была обнаружена с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). и последующий этап гибридизации, который обнаруживает практически все энтеровирусы. серотипы, как описано в другом месте [29]. Все положительные образцы были подтверждены повторная ОТ-ПЦР.

2.4. Статистический анализ

Применялись непараметрические методы.Групповые сравнения проводились с использованием критерия Манна-Уитни. Четыре полевые таблицы с отображением частот исследуемых групп были проанализированы средствами точного теста Фишера. Также был выполнен логистический регрессионный анализ. Двустороннее значение <0,05 было считается статистически значимым. Статистический анализ проводился с использованием стандартных статистических пакет (SPSS) для Windows, V15.0 (SPSS Inc, Чикаго, Иллинойс, США).

3. Результаты

Распространенность IgM к энтеровирусу в сыворотках, взятых при родах от матерей детям, у которых развился диабет 1 типа, и от матерей контрольной группы назначают в Таблица 1.Существенной разницы в возрасте между группами не было. матери. Показатель распространенности IgM к энтеровирусу был выше у матерей, у потомства которых развился тип 1 сахарный диабет по сравнению с контрольными матерями, но разница не достигла Статистическая значимость () (Таблица 1). Среди матерей детей с сахарным диабетом 9/30 (30%) были IgM-положительными к энтеровирусу, и 5/30 (17%) имели высокие титры IgM. Ни один не был положительный на РНК энтеровируса. В контрольной группе 14/90 (16%) были IgM-положительные энтеровирусы, 8/90 (9%) имели высокие титры, а 4/90 (4%) были положительный на РНК энтеровируса.Существенных различий между группы (таблица 1).


Индекс матери () Контрольные матери () значение
Положительный (%) Отрицательный (%) Положительный (%) Положительный (%) (%)

IgM к энтеровирусу 9 (30) 21 (70) 14 (16) 76 (84) 0.11
Высокие титры IgM к энтеровирусу 5 (17) 25 (83) 8 (9) 82 (91) 0,31
РНК энтеровируса 0 30 (100 ) 4 (4) 86 (96) 0,57

Пол ребенка действительно повлиял на риск развития диабета после материнского энтеровируса. инфекция (таблица 2). В логистической регрессии с учетом возраста матери и Взаимодействие между IgM-позитивностью и полом мы обнаружили, что мальчики, рожденные от IgM-положительные матери показали повышенный риск развития диабета 1 типа (вероятность соотношение [OR] 4.63; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,22–17,6; ), по сравнению с мальчиками IgM-отрицательные матери. У девочек, рожденных от IgM-положительные матери (OR 0,21; 95% ДИ 0,03–1,56). Матери возраст был включен, но не был значимым предиктором развития типа 1 сахарный диабет. Результаты были аналогичными, когда логистическая регрессия выполнялась без контроль возраста матери. Частота материнского энтеровируса IgM с Информация о поле потомства представлена ​​в таблице 3.

коэффициент логической регрессии elog (OR) SE = стандартная ошибка для BOR =.
0,682

95,0% ДИ для
B SE OR OR
OR
0,865 0,507 0,088 2,38 0,88–6,42
Пол * IgM-положительный (0/1) −1,556 1,022 0.128 0,21 0,03–1,56
Возраст матери −0,020 0,044 0,651 0,98 0,90–1,07
IgM-положительный (0/1) 1,532 1,532 0,025 4,63 1,22–17,6
Константа -1,188 1,246 0,340 0,30

52


)
947


Пол потомства IgM к энтеровирусу матери (%) Всего (%)
Положительный Отрицательный
1 диабет - мужчины 6 (43) 8 (57) 14 (100)
Сахарный диабет 1 типа - женщины 3 (19) 13 (81) 16 (100)
Контроли - самцы 7 (13) 45 (87) 52 (100)
Контроли - самки 7 (18) 31 (82) 38 (100)

4.Обсуждение

Это исследование проанализировало корреляцию материнские энтеровирусные инфекции во время беременности и будущий риск 1-го типа диабет, возникающий у потомства. Наличие антител к энтеровирусам (IgM) и геном энтеровируса (РНК) анализировали с помощью сохраненной сыворотки. образцы, полученные при родах от 30 матерей без диабета, чье потомство впоследствии развил диабет 1 типа в подростковом или молодом возрасте. Сопоставимые образцы были взяты из 90 подходящих контролировать матери.Матери потомков, у которых позже развился диабет 1 типа, тщательно отобрали матери из контрольной группы и две группы должны были подвергнуться аналогичному воздействию инфекционная среда во время беременности. Сила нашего исследования в том, что Общегосударственный регистр DISS [26] позволил идентифицировать не только потомков у которых развился диабет, но чтобы никто из детей из контрольной группы матери заразились этим заболеванием. В исследование носит ознакомительный характер из-за ограниченной когорты исследователей, но оно уникально, поскольку Использованные образцы сыворотки были получены от матерей, которые родили своих детей в еще 30 лет назад в той же больнице.

Мы заметили разницу в наличии IgM к энтеровирусу между пациентом и контрольной группой, хотя не достигают статистической значимости. Однако наше исследование показало, что материнская энтеровирусная инфекция была значительным фактором риска развития диабет у мальчиков, но не у девочек. Это открытие предполагает, что мальчики могут быть более восприимчивыми к диабетогенному действию энтеровирусов, чем девочки во внутриутробном периоде. Перспективные исследования, такие как текущие исследования DiPiS [30] и TEDDY [31], будут необходимо, чтобы полностью установить, вносят ли материнские энтеровирусные инфекции вклад в гендерные различия в типе 15–25 лет 1 больной сахарным диабетом.

РНК энтеровируса наблюдалась только у нескольких контрольных матерей. ПЦР энтеровируса, как известно, положительный в сыворотка только на период от нескольких дней до 1-2 недель во время виремия. Следовательно, большее количество матерей, родивших детей, у которых развивается диабет 1 типа. поскольку подросткам 15–30 лет потребуется полностью изучить возможную роль гестационные инфекции в этой возрастной группе. Однако в то время как ПЦР анализ может отражать инфекцию в ее острой стадии, антитела IgM сохраняются намного дольше, что позволяет обнаружить инфекцию в течение нескольких месяцев.Кроме того, расширенное хранение образцов в сочетании с тем, что образцы пациента матери подвергались дополнительному оттаиванию, что могло вызвать смещение в ПЦР-анализе. Это также было предположили, что клеточные элементы в крови секвестрируют энтеровирусы [32] и что в целом кровь может быть лучше для анализа ПЦР.

Некоторые более ранние отчеты показали связь между заражением материнским вирусом во время беременности и диабета в более зрелом возрасте. Врожденная краснуха увеличивала риск диабета во второй и третьей декадах жизни [13–15], что указывает на возможность длительного запаздывания.Другие исследования показали, что гестационные энтеровирусные инфекции могут быть предвестником диабета у детей раннего возраста. [21–23]. В одном из этих исследования, уровень антител к энтеровирусам был повышен у матерей детей, у которых развился диабет 1 типа в возрасте до трех лет [21]. В другой исследование, стремящееся подтвердить эти результаты, матери, чьи дети развили диабет 1 типа до 15 лет показал повышенное количество энтеровирусов инфекции во время беременности по сравнению с контролем [24].Случай неонатальный диабет с признаками материнской энтеровирусной инфекции во время также сообщалось о беременности [33]. Известно, что энтеровирусные инфекции проявляются сезонно. вариация [19]. В таком анализе, как наш, возможно, что также были затронуты контроли, согласованные по времени отбора проб. Их вирус поэтому антитела могут скорее маскировать связь между гестационными энтеровирусами. инфицирование и развитие диабета 1 типа.

Исследовательский проект, в котором использовалась более крупная когорта, чем те, которые указаны выше, протестирован для наличие IgM к энтеровирусу у более 900 матерей детей, у которых развились сахарный диабет 1 типа.Контрольные матери были тщательно подобраны тем же методом. в нашем исследовании [34]. Никаких существенных разница появилась между группами наблюдения и контроля. Однако образцы в этом исследования были взяты в конце первого триместра, таким образом выявив только инфекции, возникшие в течение первых трех месяцев беременности. Это отличается из нашего исследования, где образцы были взяты при доставке, что позволило провести анализ IgM выявлять инфекции, возникшие в течение последних двух триместров беременности.В Кроме того, в настоящее исследование были включены дети, у которых был диагностирован диабет. в более старшем возрасте, чем исследовалось ранее. Один отчет, всего 16 матери, большинство из которых уже страдали диабетом 1 типа из Немецкого многоцентрового центра BABY-DIAB исследование [35], не поддержали гипотеза энтеровирусных инфекций во время беременности, вызывающих 1 тип сахарный диабет у потомства.

Мы обнаружили повышенный риск развития диабета 1 типа у мальчиков, рожденных с положительным IgM матери.Подобная склонность мужчин к риску повреждения β -клеток у Энтеровирусный диабет был обнаружен ранее у мышей и в проспективных исследованиях. исследования, оценивающие влияние риска постнатальных энтеровирусных инфекций [36, 37]. Другие исследования также показали, что мальчики могут быть более восприимчивыми к энтеровирусным инфекциям, возможно, из-за более слабой иммунной системы [38]. Аллели HLA-DR, которые опосредуют повышенный риск диабета 1 типа (DR3 и DR4), были связаны с более сильным гуморальным ответ на антигены энтеровирусов [39] по сравнению с HLA-DR2.В нашем исследовании HLA генотипов не было. Это может быть мешающим фактором, поскольку терпение и В идеале контрольные субъекты должны быть одинаковы по полу и HLA-типу. это возможно, что наблюдаемая разница между пациентом и контрольными субъектами как в настоящем исследовании отмечено (также отражено примерно в половине предыдущих цитируемые исследования) указывает на реальный эффект риска, особенно у мальчиков, который позже модулируется несколькими постнатальными факторами.

5.Выводы

Вместе с предыдущими исследованиями настоящие результаты позволяют предположить, что материнский энтеровирус инфекции во время беременности могут повлиять на риск диабета 1 типа у потомство. Наши данные говорят о том, что эффект риска не выражен и может быть особенно актуально для мальчиков. Риск также может модулироваться такими факторами, как при заражении (на ранних или поздних сроках беременности) пол ребенка, а также HLA и другие гены восприимчивости у ребенка и матери.Соответственно, масштабные исследования, охватывающие весь период беременности и приема учитывать, что детям всех возрастов с диабетом 1 типа оправдано.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить Майви Монссона и Хамиде Растхани за предоставленную нам отличную техническую поддержку. Авторы также благодарят профессора Стига. Кулландеру за инициацию материнского и банк сыворотки пуповины. Авторы написал эту статью от имени Диабета Заболеваемость в Швеции Исследовательская группа.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *